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O tratamento da hipertensão grave é frequentemente difícil, e múltiplos agentes anti-hipertensivos são frequentemente necessários.12 Estudos sugerem que a monoterapia anti-hipertensiva geralmente controla a pressão arterial (PA) em apenas 50% a 60% dos pacientes.3

Angiotensina II tipo 1 é uma classe relativamente nova de agentes anti-hipertensivos. Em pacientes com hipertensão leve a moderada, os antagonistas da angiotensina II demonstraram baixar a PA tão eficazmente quanto os inibidores da enzima conversora da angiotensina.4 Entretanto, seu papel e eficácia em hipertensão mais grave não tem sido adequadamente avaliado. Embora vários estudos tenham mostrado resultados promissores com antagonistas da angiotensina II neste cenário56 , estes não foram estudos controlados por placebo; portanto, é impossível ter certeza de que a queda na PA que ocorre está relacionada à atividade da droga em si e não relacionada a outras drogas que foram adicionadas posteriormente.

Candesartan é um antagonista seletivo de longa ação dos receptores da angiotensina II tipo 1. A droga é administrada oralmente como candesartan cilexetil, um pró-fármaco éster que é rápida e completamente convertido para a moiety ativa durante a absorção gastrointestinal.7 Estudos duplo-cego controlados por placebo mostraram que a candesartan cilexetil é eficaz e bem tolerada em pacientes com hipertensão essencial leve a moderada.89 O medicamento mostrou efeitos anti-hipertensivos aditivos quando combinado com o diurético tiazídico, hidroclorotiazida.10

O presente estudo multifásico investigou a eficácia do candesartan em pacientes com hipertensão essencial moderada a grave que ou não tinham recebido tratamento prévio ou tinham tratamento prévio que não estava controlando sua pressão arterial. O candesartan foi inicialmente utilizado sozinho; depois, se necessário, adicionou-se amlodipina, seguida da adição de um diurético. Quando a PA foi controlada, a contribuição do candesartan para o controle da PA foi avaliada pela retirada duplamente cega do candesartan.

Métodos

Pacientes do sexo masculino e feminino com hipertensão essencial moderada a grave bem documentada (PA diastólica sentada >100 mm Hg) que não receberam tratamento ou receberam tratamento insatisfatório foram incluídos no presente estudo. Foram excluídas do estudo as mulheres com potencial portador de filhos e pacientes com hipertensão maligna, hipertensão secundária, doença cardíaca, hepática, renal ou cerebrovascular significativa, diabetes mellitus insulino-dependente, ou outra doença grave. O protocolo foi aprovado pelos comitês locais de ética médica de cada centro. O consentimento escrito informado foi obtido de cada paciente.

Estudo Desenho

O presente estudo foi um estudo multicêntrico prospectivo conduzido em 14 centros no Reino Unido e 4 centros em Israel. O estudo consistiu em 3 períodos (Figura 1). Primeiro, os pacientes elegíveis entraram em um período de placebo único cego de até 2 semanas. Pacientes que se enquadraram na definição de hipertensão moderada a severa durante e ao final desse período entraram em um período aberto, dependente da resposta, de até 12 semanas. Se a DBP atingisse ≥110 mm Hg em qualquer momento durante o período de rodagem, o investigador poderia iniciar o período de dose-titração, desde que o paciente tivesse recebido pelo menos 3 dias de tratamento com placebo. Era obrigatório iniciar o tratamento ativo se o DBP excedesse 115 mm Hg. A dose de candesartan foi titulada de acordo com as respostas individuais. Havia 5 etapas de titulação em intervalos de 2 semanas (Figura 1), com o objetivo de controlar a DBP sentada a <95 mm Hg. Todos os pacientes receberam inicialmente candesartan (8 mg uma vez ao dia). Isto foi aumentado para 16 mg uma vez ao dia se o controle da PA não fosse alcançado. Se necessário, amlodipina (5 mg uma vez ao dia) foi então adicionada, seguida de hidroclorotiazida (25 mg uma vez ao dia). Se a PAD foi ≥110 mm Hg em qualquer momento durante o período de titulação, os pacientes procederam à etapa seguinte de titulação (desde que tenham recebido pelo menos 3 dias de tratamento em um regime de dosagem especificado). Uma vez que a PAD foi controlada (ou seja, <95 mm Hg), os pacientes permaneceram na mesma dose de manutenção durante o restante do período de dose-titulação. Pacientes cujos PAD não puderam ser controlados por titulação de dose a <95 mm Hg ou cujos PAD subsequentemente se tornaram instáveis (≥100 mm Hg) durante o tratamento de manutenção foram, a critério do investigador, ou retirados do estudo ou receberam medicação anti-hipertensiva adicional. Nesta última circunstância, todos os outros procedimentos do estudo foram ininterruptos e a candesartan cilexetil foi administrada continuamente. Esses pacientes foram denominados grupo especial (ou S), e seus resultados são apresentados separadamente.

Patientes que completaram o período de dose-titração e cuja PAD foi controlada para <95 mm Hg e não excedeu 99 mm Hg durante o período de tratamento de manutenção entraram em um período de 4 semanas, aleatorizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo. Os pacientes do grupo S entraram no período de retirada se a sua PAD foi ≤99 mm Hg no final do período de manutenção. Os pacientes foram randomizados, com o uso de um código gerado por computador, para receber a sua dose de candesartan de manutenção ou um placebo correspondente. A amlodipina e o hidroclorotiazida concomitantes continuaram inalterados. A conformidade com a medicação em estudo foi verificada pela contagem dos comprimidos devolvidos.

BP Medidas

Patientes foram avaliados em 2 visitas clínicas semanais ao longo do estudo. As medidas de PA foram realizadas após os pacientes terem tido pelo menos 10 minutos de descanso e imediatamente antes da administração da medicação em estudo; o dispositivo oscilométrico semiautomático validado OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) foi utilizado para as medidas.11 Todas as medidas para um indivíduo foram realizadas ao longo do estudo a partir do braço no qual o DBP sentado mais alto foi encontrado na triagem. Foram obtidas três medidas de PA sentado e duas de pé, em intervalos de 2 minutos. A média aritmética das duas últimas medições da PA sentada foi utilizada como valor de referência. A taxa de pulso foi medida com os pacientes em posição sentada e em pé. A monitorização ambulatorial contínua da PA (ABPM) 24 horas foi realizada no início e no final do período de retirada duplo-cego através do uso do dispositivo AccuTracker II validado (Sun Tech Medical Instruments, Carolina do Norte).12

Testes Laboratoriais

Amostras de sangue e urina foram obtidas em momentos selecionados ao longo do estudo. As variáveis medidas foram eletrólitos séricos, uréia, creatinina, ácido úrico, glicose, colesterol total, triglicérides e hemograma completo. Atividade de renina plasmática (PRA) e aldosterona foram medidas por radioimunoensaio. Todas as experiências adversas relatadas pelos pacientes ou observadas pelo investigador foram registradas independentemente de sua relação causal com a droga em estudo.

Análise estatística

Dados do período de dose-titração foram analisados intencionalmente. Os dados do período de abstinência foram analisados com base na intenção de tratamento e por protocolo (o que incluiu a conclusão desse período pelos pacientes sem maiores violações do protocolo). Os dados do grupo S foram apresentados separadamente. Todos os resultados são dados como média±SEM.

A taxa de resposta global ao final do período de dose-titração foi calculada como a proporção de pacientes com DBP<95 mm Hg. Também foram apresentadas as alterações da PAD e da PA sistólica (PAS) em relação à linha de base. Ambas as análises foram estratificadas de acordo com o tratamento realizado no final deste período. Durante o período de retirada duplo-cego, os dados contínuos foram analisados através do teste t de duas caudas não pareadas ou pareadas, quando apropriado. As alterações médias ajustadas de PAD e PAS da linha de base (final do período de dose-tiração) para o ponto final (última avaliação disponível) foram comparadas entre os grupos candesartan cilexetil e placebo pela ANCOVA de 2 vias. O tratamento, centro e PA basal foram utilizados como covariantes. A ANCOVA também foi utilizada para analisar as diferenças entre esses grupos na alteração da PAD e da PAS ambulatoriais. O teste χ2 foi utilizado para comparar dados demográficos categóricos e de eventos adversos. A regressão múltipla foi utilizada para examinar a associação de alterações na PA e na ARP. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote estatístico Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Resultados

Um total de 216 pacientes entrou no período de run-in. Trinta e um foram retirados no final deste período, na maioria dos casos porque a sua PAD foi <100 mm Hg. Portanto, 185 pacientes entraram no período de dose-titração, e 162 completaram-no. Vinte e seis pacientes foram retirados durante ou ao final deste período devido a eventos adversos (n=7), falta de eficácia (n=6, todos no grupo S), retirada de consentimento (n=6), morte (n=1), e outros motivos (n=3) ou porque foram perdidos para acompanhamento (n=3). Os 159 pacientes restantes (dos quais 28 eram pacientes do grupo S) foram randomizados para continuar o tratamento com candesartan cilexetil (n=77) ou para receber placebo (n=82). Cinco pacientes se retiraram posteriormente durante este período: 3 do grupo candesartan cilexetil (todos por causa de eventos adversos) e 2 do grupo placebo (por falta de eficácia ou outros motivos). Assim, 154 pacientes (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) completaram o estudo. A Tabela 1 mostra as características de base de todos os pacientes do estudo. As características demográficas dos pacientes permaneceram semelhantes em cada etapa do estudo e não diferiram significativamente entre os grupos de tratamento de retirada aleatória. Os 185 pacientes (130 homens e 55 mulheres) que iniciaram o período de dose-titração tiveram uma idade média de 54,7 anos. A duração média da hipertensão arterial foi de 9,7 anos.

Análise de Eficácia

Período de dose-titulação

Ao final do período de dose-titulação, 31 pacientes (19,1% dos 162 pacientes que completaram este período) foram tratados com candesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4%), com candesartan (16 mg); 47 (29,0%), com candesartan cilexetil (16 mg) mais amlodipina (5 mg); e 29 (17,9%), com candesartan cilexetil (16 mg) mais amlodipina (5 mg) e hidroclorotiazida (25 mg). Os 30 (18,5%) restantes receberam terapia adicional e foram classificados como pacientes do grupo S.

A média geral da PAD sentada foi reduzida nesta parte aberta do estudo em 19,8 mm Hg, de 107,8±0,4 mm Hg na linha de base para 88,0±0,6 mm Hg no final do período de dose-tiração (Figura 2). A média geral da PAS sentada foi reduzida em 32,9 mm Hg, de 174,4±1,3 mm Hg na linha de base para 141,5±1,2 mm Hg. Um padrão comparável foi observado em todos os subgrupos. Tanto para a PAD quanto para a PAS, as alterações nas medidas em pé apresentaram um padrão semelhante ao das medidas sentadas, com valores absolutos ligeiramente superiores.

Período de retirada

Com a exclusão do grupo S, 131 pacientes foram randomizados para continuar o tratamento candesartan cilexetil (n=64) ou receber placebo (n=67). Ao final do período de retirada duplo-cego, a média do PAD sentado aumentou significativamente (em 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) no grupo placebo (Tabela 2, Figura 2). Em contraste, não houve alteração significativa no grupo candesartan cilexetil (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). A ANCOVA mostrou que a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (P<0,0001). As diferenças entre candesartan cilexetil e placebo também foram estatisticamente significativas nos subgrupos de pacientes tratados com 8 mg de candesartan cilexetil e naqueles que receberam 16 mg de candesartan cilexetil mais 5 mg de amlodipina (Tabela 2). Os pacientes em que placebo foi substituído por monoterapia com candesartan cilexetil (8 mg ou 16 mg) apresentaram um aumento médio de 9,5±1,8 mm Hg na PAD, enquanto aqueles que continuaram com monoterapia ativa apresentaram um aumento de apenas 1,3±1,6 mm Hg. As alterações médias na PAS sentada mostraram um padrão comparável com as alterações médias na PAD. Houve um aumento médio de 12,5±2,8 mm Hg na PAS no grupo placebo (método dos mínimos quadrados, P<0,0001) e uma diminuição de 1,1±2,2 mm Hg no grupo candesartan cilexetil (P=0,7104); a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (ANCOVA, P<0,0001). A análise da população por protocolo, ou inclusão dos pacientes do grupo S, não mostrou diferenças importantes na análise de intenção de tratamento em relação às alterações na PAD e PAS.

Abdulatory Blood Pressure Monitoring

ABPM foi realizada no início e no final do período de abstinência para 106 pacientes, dos quais 86 responderam à titulação da dose e 20 pertenciam ao grupo S. Excluindo-se o grupo S, a média da PAD 24 horas foi de 78,8±1,1 mm Hg no grupo placebo (n=48) e 81,7±1,2 mm Hg no grupo candesartan cilexetil (n=38). Quatro semanas depois, não houve alteração na média da PAD no grupo candesartan cilexetil comparado com um aumento de 6,4±0,92 mm Hg no grupo placebo (Figura 3). A diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (P=0,0001) e assim permaneceu se o grupo S foi incluído na análise. A diferença entre o tratamento com candesartan cilexetil e placebo no período de retirada também foi estatisticamente significante nos grupos tratados com 8 mg de candesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg de candesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063), ou tripla terapia (+7,2 mm Hg, P=0,0205) durante a titulação da dose. Um padrão similar de resultados foi observado nas alterações da PAS, com aumentos significativamente maiores ocorrendo nos receptores de placebo do que naqueles que continuam o tratamento com 8 mg de candesartan cilexetil ou tripla terapia (P<0,05).

PRA e Aldosterona

Após 4 semanas de retirada da candesartan cilexetil, houve uma diminuição de 1,94 ng/mL por hora na ARP média em receptores de placebo, em comparação com nenhuma alteração nos pacientes que continuaram o tratamento com candesartan cilexetil (P=0,017 entre os grupos, Figura 2). Os níveis médios de aldosterona plasmática aumentaram no grupo placebo (em 68 pmol/L) e no grupo tratamento ativo (em 31 pmol/L), mas a diferença não foi estatisticamente significativa entre os grupos. No grupo placebo, houve correlação significativa entre o nível de ARP ao final da retirada da candesartan cilexetil e o aumento da PAD (r=0,21, P=0,06) e da PAS (r=0,29, P<0,05; Figura 4) que ocorreu na parada da candesartan. Pela análise multivariada, o nível de PRA ao final da retirada ainda era um preditor significativo da elevação da PAS no grupo placebo após o ajuste para idade, sexo, raça e índice de massa corporal. Nenhuma correlação semelhante foi encontrada para a alteração dos níveis de aldosterona plasmática.

Tolerabilidade

Um total de 87 (47.0%) de 185 pacientes sofreram um total de 219 eventos adversos durante o período de dose-titração. O evento adverso mais freqüentemente observado durante esse período foi dor de cabeça, seguido por infecção do trato respiratório superior, cansaço, aumento dos níveis de creatinina cinase plasmática, tonturas, letargia e tosse. Apenas 13 eventos adversos (5,9%) foram classificados como provável ou definitivamente relacionados ao tratamento em estudo. Durante o período de retirada duplo-cego, 41 (25,8%) de 159 pacientes sofreram um total de 71 eventos adversos. Não houve diferença estatisticamente significativa na proporção de pacientes que sofreram eventos adversos durante o tratamento com candesartan cilexetil (24 de 77, 31,2%) ou placebo (17 de 82, 20,7%; P=0,1327). Novamente, a dor de cabeça foi o evento adverso mais freqüente. Apenas 4 (5,6%) dos 71 eventos adversos foram classificados como provável ou definitivamente relacionados ao tratamento em estudo. Os eventos adversos foram a causa primária da retirada de 10 pacientes do estudo e uma causa secundária da retirada de 5 outros.

Discussão

O presente estudo demonstra que a candesartan cilexetil é uma monoterapia anti-hipertensiva eficaz em muitos pacientes com hipertensão essencial moderada a severa. Além disso, a droga também é eficaz em combinação com amlodipina e hidroclorotiazida em pacientes que não respondem à monoterapia.

O uso de um estudo de retirada duplo-cego, uma vez que a PA foi controlada nestes pacientes mais resistentes, tem sido usado com pouca frequência no passado, mas tem várias vantagens, pois permite que a eficácia de um único tratamento seja avaliada por si só e em conjunto com outras terapias. A maioria dos estudos prévios de dose-titulação de outros antagonistas dos receptores da angiotensina II tipo 1 em hipertensão moderada a grave utilizaram um desenho de rótulo aberto não controlado.56 Tais estudos não podem excluir a possibilidade de que as reduções na PA possam ser devidas a medidas repetidas ou a outros medicamentos adicionados dentro de regimes combinados. Em contraste, o presente estudo concluiu com um período de abstinência aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, para permitir uma avaliação imparcial do efeito da candesartan cilexetil no controle da PA. A contribuição anti-hipertensiva da candesartan cilexetil é claramente demonstrada pelos dados do período de abstinência, no qual o medicamento manteve efetivamente o controle da PA obtido após a titulação da dose, enquanto que o placebo não o fez. Em geral, a substituição de um placebo por monoterapia com candesartan cilexetil ou terapia combinada resultou em aumentos estatisticamente significativos na média da PAD e PAS após 4 semanas, enquanto não ocorreram alterações significativas em pacientes que continuaram o tratamento com candesartan cilexetil. A substituição do placebo por monoterapia candesartan cilexetil resultou em um aumento da PAD de 9,5 mm Hg comparado com um aumento de apenas 1,3 mm Hg em pacientes que permaneceram em tratamento ativo. No entanto, a substituição de placebo por candesartan cilexetil dentro dos regimes de combinação resultou em aumentos menores. Isto pode ser explicado pelo fato de que pacientes nos grupos de combinação não responderam adequadamente à monoterapia candesartan em primeiro lugar.

Os dados da ABPM obtidos neste estudo suportam outras evidências indicando que a candesartan cilexetil tem uma duração de ação de 24 horas.13

A queda na ARP no grupo em que a candesartan foi retirada é o inverso da elevação da ARP observada ao iniciar um antagonista receptor de angiotensina II tipo 1. Isto resulta da inibição do feedback negativo da angiotensina II na liberação de renina. A relação significativa entre o nível de PRA após a retirada da candesartan e o aumento da PA que ocorreu com a parada da candesartan apóia o conceito de que a atividade do sistema renina-angiotensina é preditiva da resposta anti-hipertensiva da candesartan. De fato, o nível de ARP no final da retirada ainda era um preditor significativo do aumento da PA sistólica no grupo em que a candesartan foi retirada após o ajuste para idade, sexo, raça e índice de massa corporal. Esta é a primeira observação de tal relação em um número relativamente grande de sujeitos hipertensos. A falta de uma mudança significativa nos níveis de aldosterona plasmática na retirada de candesartan concorda com outras observações de que os antagonistas dos receptores de angiotensina II tipo 1 não parecem afetar os níveis de aldosterona.14 Em contraste, os inibidores da enzima conversora da angiotensina geralmente reduzem os níveis de aldosterona.15 A explicação para esta diferença não é clara, pois o receptor da angiotensina II tipo 1 está ligado pelos seus antagonistas16 e é considerado importante na regulação da secreção de aldosterona.

Em conclusão, a candesartan cilexetil é eficaz no tratamento da hipertensão essencial moderada a severa. A droga pode ser efetivamente combinada com bloqueadores dos canais de cálcio e/ou diuréticos em pacientes cuja hipertensão é resistente à monoterapia.

Anexo A1

Além dos autores, o Grupo de Investigadores Candesartan do Reino Unido e Israel inclui os seguintes indivíduos e instituições. De Israel: Prof Shmuel Oren, Universidade de Tel-Aviv, Instituto de Cardiologia Preventiva; Prof Joseph B. Rosenfeld e Dr G Bott-Kanner, Universidade de Tel-Aviv, Instituto de Epidemiologia Clínica; e Prof Reuven Zimlichman e Dr Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Departamento de Medicina. Do Reino Unido: Dr Henry L. Elliott, Universidade de Glasgow, Departamento de Medicina e Terapêutica; Prof G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Departamento de Terapêutica e Farmacologia; Prof Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Departamento de Cardiologia; Dr Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Centro de Pesquisa de Pressão Arterial e Coração; Dr Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Departamento de Cardiologia; Dr Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Departamento de Medicina; Prof Peter C. Rubin, Universidade de Nottingham, Departamento de Terapêutica; Dr Peter R. Jackson e Dra Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Farmacologia Clínica e Terapêutica; Prof Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof David J. Webb, Universidade de Edimburgo, Departamento de Ciências Médicas; Dr John Webster, Universidade de Aberdeen, Departamento de Medicina e Terapêutica; e Prof Robert Wilkinson, Hospital Freeman, Departamento de Farmacologia.

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