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Le traitement de l’hypertension sévère est souvent difficile et plusieurs agents antihypertenseurs sont souvent nécessaires12. Des études suggèrent que la monothérapie antihypertensive ne contrôle généralement la pression artérielle (PA) que chez 50 à 60 % des patients.3

Les antagonistes des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II constituent une classe relativement nouvelle d’agents antihypertenseurs. Chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée, il a été démontré que les antagonistes de l’angiotensine II abaissent la PA aussi efficacement que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.4 Cependant, leur rôle et leur efficacité dans l’hypertension plus sévère n’ont pas été correctement évalués. Bien que plusieurs études aient montré des résultats prometteurs avec les antagonistes de l’angiotensine II dans ce contexte,56 il ne s’agissait pas d’études contrôlées par placebo ; il est donc impossible d’être certain que la baisse de la PA qui se produit est liée à l’activité du médicament lui-même et non à d’autres médicaments ajoutés par la suite.

Le candésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 à action prolongée. Le médicament est administré par voie orale sous forme de candésartan cilexetil, un promédicament ester qui est rapidement et complètement converti en la fraction active au cours de l’absorption gastro-intestinale.7 Des études en double aveugle contrôlées par placebo ont montré que le candésartan cilexetil était efficace et bien toléré chez les patients souffrant d’hypertension essentielle légère à modérée89. Le médicament a montré des effets antihypertenseurs additifs lorsqu’il est associé à un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide.10

La présente étude multiphase a examiné l’efficacité du candésartan chez des patients souffrant d’hypertension essentielle modérée à sévère qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur ou dont le traitement antérieur ne permettait pas de contrôler leur pression artérielle. Le candésartan a d’abord été utilisé seul ; puis, si nécessaire, l’amlodipine a été ajoutée, suivie de l’ajout d’un diurétique. Lorsque la PA était contrôlée, la contribution du candésartan au contrôle de la PA était évaluée par un retrait en double aveugle du candésartan.

Méthodes

Des patients, hommes et femmes, présentant une hypertension essentielle modérée à sévère bien documentée (PA diastolique en position assise >100 mm Hg) et non traitée ou traitée de manière insatisfaisante ont été inclus dans la présente étude. Les femmes en âge de procréer et les patients souffrant d’hypertension maligne, d’hypertension secondaire, d’une maladie cardiaque, hépatique, rénale ou cérébrovasculaire significative, d’un diabète insulino-dépendant ou de toute autre maladie grave ont été exclus de l’étude. Le protocole a été approuvé par les comités d’éthique médicale locaux de chaque centre. Un consentement écrit éclairé a été obtenu de chaque patient.

Conception de l’étude

Le présent essai était une étude prospective multicentrique menée dans 14 centres au Royaume-Uni et 4 centres en Israël. L’étude s’est déroulée en 3 périodes (figure 1). Tout d’abord, les patients éligibles sont entrés dans une période de rodage placebo en simple aveugle d’une durée maximale de 2 semaines. Les patients répondant à la définition d’une hypertension modérée à sévère pendant et à la fin de cette période sont entrés dans une période de dosage ouverte, dépendante de la réponse, d’une durée maximale de 12 semaines. Si la TAD atteignait ≥110 mm Hg à tout moment pendant la période de rodage, l’investigateur pouvait commencer la période de dosage, à condition que le patient ait reçu au moins 3 jours de traitement placebo. Il était obligatoire de commencer le traitement actif si la TAD dépassait 115 mm Hg. La dose de candésartan était titrée en fonction des réponses individuelles. Il y avait 5 étapes de titration à intervalles de 2 semaines (Figure 1), l’objectif étant de contrôler la TAD en position assise à <95 mm Hg. Tous les patients ont initialement reçu du candésartan (8 mg une fois par jour). Cette dose a été augmentée à 16 mg une fois par jour si le contrôle de la PA n’était pas atteint. Si nécessaire, l’amlodipine (5 mg une fois par jour) était alors ajoutée, puis l’hydrochlorothiazide (25 mg une fois par jour). Si la PAD était ≥110 mm Hg à tout moment pendant la période de titration, les patients passaient à l’étape de titration suivante (à condition qu’ils aient reçu au moins 3 jours de traitement selon un schéma posologique spécifié). Une fois la TAD contrôlée (c’est-à-dire <95 mm Hg), les patients ont continué à recevoir la même dose d’entretien pendant le reste de la période d’ajustement de la dose. Les patients dont la TAD n’a pas pu être contrôlée par l’ajustement de la dose à <95 mm Hg ou dont la TAD est ensuite devenue instable (≥100 mm Hg) pendant le traitement d’entretien ont été, à la discrétion de l’investigateur, soit retirés de l’étude, soit ont reçu des médicaments antihypertenseurs supplémentaires. Dans ce dernier cas, toutes les autres procédures de l’étude n’ont pas été interrompues et le candésartan cilexetil a été administré en continu. Ces patients ont été appelés le groupe spécial (ou S), et leurs résultats sont présentés séparément.

Les patients qui ont terminé la période d’ajustement de la dose et dont la TAD a été contrôlée à <95 mm Hg et n’a pas dépassé 99 mm Hg pendant la période de traitement d’entretien sont entrés dans une période de retrait de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Les patients du groupe S sont entrés dans la période de retrait si leur TAD était ≤99 mm Hg à la fin de la période de maintien. Les patients ont été randomisés, à l’aide d’un code généré par ordinateur, pour recevoir soit leur dose d’entretien de candésartan, soit un placebo correspondant. L’amlodipine et l’hydrochlorothiazide concomitants ont été maintenus inchangés. L’observance du traitement à l’étude a été vérifiée en comptant les comprimés retournés.

Mesures de la PA

Les patients ont été évalués lors de 2 visites cliniques hebdomadaires tout au long de l’étude. Les mesures de la PA ont été effectuées après que les patients aient eu au moins 10 minutes de repos et immédiatement avant l’administration du médicament de l’étude ; l’appareil oscillométrique semi-automatique validé OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) a été utilisé pour les mesures.11 Toutes les mesures pour un individu ont été prises tout au long de l’étude à partir du bras dans lequel la DBP assise la plus élevée a été trouvée lors du dépistage. Trois mesures de la pression artérielle en position assise et deux en position debout ont été obtenues à intervalles de deux minutes. La moyenne arithmétique des deux dernières mesures en position assise a été utilisée comme valeur de référence. La fréquence du pouls a été mesurée avec les patients en position assise et debout. Une surveillance continue de la PA ambulatoire sur 24 heures (MAPA) a été effectuée au début et à la fin de la période de retrait en double aveugle à l’aide du dispositif validé AccuTracker II (Sun Tech Medical Instruments, Caroline du Nord).12

Tests de laboratoire

Des échantillons de sang et d’urine ont été obtenus à des moments choisis tout au long de l’étude. Les variables mesurées étaient les électrolytes sériques, l’urée, la créatinine, l’acide urique, le glucose, le cholestérol total, les triglycérides et la formule sanguine complète. L’activité rénine plasmatique (PRA) et l’aldostérone ont été mesurées par dosage radio-immunologique. Tous les effets indésirables signalés par les patients ou observés par l’investigateur ont été enregistrés indépendamment de leur relation de cause à effet avec le médicament étudié.

Analyse statistique

Les données de la période de dosage ont été analysées en intention de traiter. Les données de la période de retrait ont été analysées en intention de traiter et en fonction du protocole (ce qui incluait l’achèvement de cette période par les patients sans violation majeure du protocole). Les données du groupe S ont été présentées séparément. Tous les résultats sont donnés sous forme de moyenne±SEM.

Le taux de réponse global à la fin de la période d’administration de la dose a été calculé comme la proportion de patients ayant une TAD<95 mm Hg. Les variations de la TAD et de la pression artérielle systolique (PAS) par rapport aux valeurs initiales ont également été présentées. Ces deux analyses ont été stratifiées en fonction du traitement pris à la fin de cette période. Au cours de la période de retrait en double aveugle, les données continues ont été analysées par un test t non apparié ou apparié bilatéral, le cas échéant. Les changements moyens ajustés de la TAD et de la TAS entre la ligne de base (fin de la période de dosage) et le point final (dernière évaluation disponible) ont été comparés entre les groupes candésartan cilexetil et placebo par une ANCOVA à deux voies. Le traitement, le centre et la PA de base ont été utilisés comme covariables. L’ANCOVA a également été utilisée pour analyser les différences entre ces groupes en ce qui concerne la modification de la TAD et de la TAS ambulatoires. Le test χ2 a été utilisé pour comparer les données démographiques et les événements indésirables catégoriques. La régression multiple a été utilisée pour examiner l’association des changements de la PA et de l’ARP. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du progiciel statistique pour les sciences sociales des universités du Nord-Ouest (SPSS Inc).

Résultats

Un total de 216 patients est entré dans la période de rodage. Trente et un ont été retirés à la fin de cette période, dans la plupart des cas parce que leur DBP était <100 mm Hg. Par conséquent, 185 patients sont entrés dans la période de dosage et 162 l’ont terminée. Vingt-six patients ont été retirés pendant ou à la fin de cette période en raison d’effets indésirables (n=7), d’un manque d’efficacité (n=6, tous dans le groupe S), d’un retrait du consentement (n=6), d’un décès (n=1) et d’autres raisons (n=3) ou parce qu’ils ont été perdus de vue (n=3). Les 159 patients restants (dont 28 patients du groupe S) ont été randomisés pour poursuivre le traitement par candésartan cilexetil (n=77) ou recevoir un placebo (n=82). Cinq patients se sont retirés pendant cette période : 3 du groupe candésartan cilexetil (tous en raison d’effets indésirables) et 2 du groupe placebo (en raison d’un manque d’efficacité ou d’autres raisons). Ainsi, 154 patients (74 candésartan cilexetil, 80 placebo) ont terminé l’étude. Le tableau 1 montre les caractéristiques de base de tous les patients de l’étude. Les caractéristiques démographiques des patients sont restées similaires à chaque étape de l’étude et ne différaient pas de manière importante entre les groupes de traitement de retrait randomisé. Les 185 patients (130 hommes, 55 femmes) qui ont commencé la période de réglage de la dose avaient un âge moyen de 54,7 ans. La durée moyenne de l’hypertension était de 9,7 ans.

Analyse de l’efficacité

Période de dosage

À la fin de la période de dosage, 31 patients (19,1% des 162 patients ayant terminé cette période) ont été traités avec du candésartan cilexetil (8 mg) ; 25 (15.4 %), avec du candésartan (16 mg) ; 47 (29,0 %), avec du candésartan cilexétil (16 mg) plus amlodipine (5 mg) ; et 29 (17,9 %), avec du candésartan cilexétil (16 mg) plus amlodipine (5 mg) et hydrochlorothiazide (25 mg). Les 30 autres (18,5 %) ont reçu un traitement supplémentaire et ont été classés dans le groupe S.

La moyenne globale de la TAD en position assise a été réduite de 19,8 mm Hg dans cette partie ouverte de l’étude, passant de 107,8±0,4 mm Hg au départ à 88,0±0,6 mm Hg à la fin de la période de dosage (figure 2). Dans l’ensemble, la pression artérielle moyenne en position assise a été réduite de 32,9 mm Hg, passant de 174,4±1,3 mm Hg au départ à 141,5±1,2 mm Hg. Un schéma comparable a été observé dans les sous-groupes. Pour la DBP et la SBP, les changements dans les mesures debout ont montré un schéma similaire à celui des mesures assises, avec des valeurs absolues légèrement plus élevées.

Période de retrait

A l’exclusion du groupe S, 131 patients ont été randomisés pour poursuivre le traitement par candésartan cilexetil (n=64) ou recevoir un placebo (n=67). A la fin de la période de sevrage en double aveugle, la TAD moyenne en position assise a augmenté de manière significative (de 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) dans le groupe placebo (tableau 2, figure 2). En revanche, il n’y a pas eu de changement significatif dans le groupe candésartan cilexétil (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). L’ANCOVA a montré que la différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative (P<0,0001). Les différences entre le candésartan cilexetil et le placebo étaient également statistiquement significatives dans les sous-groupes de patients traités par 8 mg de candésartan cilexetil et ceux ayant reçu 16 mg de candésartan cilexetil plus 5 mg d’amlodipine (Tableau 2). Les patients chez qui le placebo a été substitué à la monothérapie par le candésartan cilexétil (8 mg ou 16 mg) ont présenté une augmentation moyenne de 9,5±1,8 mm Hg de la PAD, tandis que ceux qui ont poursuivi la monothérapie active ont présenté une augmentation de seulement 1,3±1,6 mm Hg. Les changements moyens de la TAS en position assise ont montré un schéma comparable aux changements moyens de la TAD. On a observé une augmentation moyenne de 12,5±2,8 mm Hg de la PAS dans le groupe placebo (méthode des moindres carrés, P<0,0001) et une diminution de 1,1±2,2 mm Hg dans le groupe candésartan cilexetil (P=0,7104) ; la différence entre les groupes était statistiquement significative (ANCOVA, P<0,0001). L’analyse de la population per protocole, ou l’inclusion des patients du groupe S, n’a montré aucune différence importante par rapport à l’analyse en intention de traiter en ce qui concerne les modifications de la TAD et de la TAS.

Mesure ambulatoire de la pression artérielle

La MAPA a été réalisée au début et à la fin de la période de retrait pour 106 patients, dont 86 avaient répondu à la titration de la dose et 20 appartenaient au groupe S. En excluant le groupe S, la TAD moyenne de base sur 24 heures était de 78,8±1,1 mm Hg dans le groupe placebo (n=48) et de 81,7±1,2 mm Hg dans le groupe candésartan cilexetil (n=38). Quatre semaines plus tard, il n’y a pas eu de changement de la TAD moyenne dans le groupe candésartan cilexétil par rapport à une augmentation de 6,4±0,92 mm Hg dans le groupe placebo (Figure 3). La différence entre les groupes était statistiquement significative (P=0,0001) et le restait si le groupe S était inclus dans l’analyse. La différence entre le traitement par candésartan cilexetil et le placebo pendant la période de retrait était également statistiquement significative dans les groupes traités par 8 mg de candésartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg de candésartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063) ou la trithérapie (+7,2 mm Hg, P=0,0205) pendant l’ajustement de la dose. Un schéma similaire de résultats a été observé dans les modifications de la PAS, avec des augmentations significativement plus importantes survenant chez les receveurs du placebo que chez ceux poursuivant le traitement par 8 mg de candésartan cilexétil ou la trithérapie (P<0,05).

PRA et aldostérone

Après 4 semaines d’arrêt du candésartan cilexétil, on a observé une diminution de 1,94 ng/mL par heure de l’ARP moyenne chez les receveurs du placebo, alors qu’il n’y a pas eu de changement chez les patients ayant poursuivi le traitement par candésartan cilexétil (P=0,017 entre les groupes, figure 2). Les taux plasmatiques moyens d’aldostérone ont augmenté dans le groupe placebo (de 68 pmol/L) et dans le groupe sous traitement actif (de 31 pmol/L), mais la différence n’était pas statistiquement significative entre les groupes. Dans le groupe placebo, il y avait une corrélation significative entre le niveau d’ARP à la fin du retrait du candésartan cilexetil et l’augmentation de la TAD (r=0,21, P=0,06) et de la TAS (r=0,29, P<0,05 ; figure 4) qui s’est produite à l’arrêt du candésartan. Par analyse multivariée, le niveau d’ARP à la fin de l’arrêt était encore un prédicteur significatif de l’augmentation de la PAS dans le groupe placebo après ajustement pour l’âge, le sexe, la race et l’indice de masse corporelle. Aucune corrélation similaire n’a été trouvée pour la modification des taux plasmatiques d’aldostérone.

Tolérance

Un total de 87 (47.0 %) de 185 patients ont présenté un total de 219 effets indésirables au cours de la période de réglage de la dose. L’événement indésirable le plus fréquemment observé au cours de cette période était la céphalée, suivie par l’infection des voies respiratoires supérieures, la fatigue, l’augmentation des taux plasmatiques de créatinine kinase, les étourdissements, la léthargie et la toux. Seuls 13 événements indésirables (5,9 %) ont été classés comme étant probablement ou certainement liés au traitement de l’étude. Pendant la période de retrait en double aveugle, 41 (25,8 %) des 159 patients ont présenté un total de 71 événements indésirables. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables pendant le traitement par candésartan cilexetil (24 sur 77, 31,2 %) ou par placebo (17 sur 82, 20,7 % ; P=0,1327). Une fois encore, les céphalées ont été l’événement indésirable le plus fréquent. Seuls 4 (5,6 %) des 71 événements indésirables ont été classés comme étant probablement ou certainement liés au traitement de l’étude. Les effets indésirables ont été la cause principale du retrait de 10 patients de l’étude et une cause secondaire du retrait de 5 autres.

Discussion

La présente étude démontre que le candésartan cilexetil est une monothérapie antihypertensive efficace chez de nombreux patients atteints d’hypertension essentielle modérée à sévère. De plus, le médicament est également efficace en association avec soit l’amlodipine, soit l’hydrochlorothiazide chez les patients qui ne répondent pas à la monothérapie.

L’utilisation d’une étude de retrait en double aveugle, une fois la PA contrôlée chez ces patients plus résistants, a été peu utilisée dans le passé mais présente plusieurs avantages dans la mesure où elle permet d’évaluer l’efficacité d’un traitement unique en lui-même et en association avec un autre traitement. La plupart des études antérieures de dosage d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 dans l’hypertension modérée à sévère ont utilisé une conception ouverte non contrôlée.56 De telles études ne peuvent exclure la possibilité que les réductions de la PA soient dues à des mesures répétées ou à d’autres médicaments ajoutés dans les schémas d’association. En revanche, la présente étude s’est conclue par une période de retrait randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, afin de permettre une évaluation non biaisée de l’effet du candésartan cilexetil sur le contrôle de la PA. La contribution antihypertensive du candésartan cilexétil est clairement démontrée par les données de la période de retrait, au cours de laquelle le médicament a effectivement maintenu le contrôle de la PA obtenu après l’ajustement de la dose, alors que le placebo ne l’a pas fait. Dans l’ensemble, la substitution d’un placebo à la monothérapie ou à l’association de candésartan cilexétil a entraîné des augmentations statistiquement significatives de la TAD et de la TAS moyennes après 4 semaines, alors qu’aucun changement significatif n’est survenu chez les patients qui ont poursuivi le traitement par candésartan cilexétil. La substitution du placebo à la monothérapie par le candésartan cilexétil a entraîné une augmentation de la TAD de 9,5 mm Hg contre une augmentation de seulement 1,3 mm Hg chez les patients qui sont restés sous traitement actif. Cependant, le remplacement du candésartan cilexetil par un placebo dans les schémas d’association a entraîné des augmentations plus faibles. Cela peut s’expliquer par le fait que les patients des groupes de régimes combinés n’ont pas répondu de manière suffisamment adéquate à la monothérapie par candésartan en premier lieu.

Les données de MAPA obtenues dans la présente étude soutiennent d’autres preuves indiquant que le candésartan cilexetil a une durée d’action de 24 heures.13

La chute de l’ARP dans le groupe chez qui le candésartan a été retiré est l’inverse de l’augmentation de l’ARP observée lors du début d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II de type 1. Ceci résulte de l’inhibition de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la libération de rénine. La relation significative entre le niveau d’ARP après le retrait du candésartan et l’augmentation de la PA qui s’est produite à l’arrêt du candésartan soutient le concept selon lequel l’activité du système rénine-angiotensine est prédictive de la réponse antihypertensive du candésartan. En effet, le niveau d’ARP à la fin du retrait était encore un prédicteur significatif de l’augmentation de la PA systolique dans le groupe chez qui le candésartan a été retiré après ajustement pour l’âge, le sexe, la race et l’indice de masse corporelle. Il s’agit de la première observation d’une telle relation chez un nombre relativement important de sujets hypertendus. L’absence de modification significative des taux plasmatiques d’aldostérone lors du retrait du candésartan concorde avec d’autres observations selon lesquelles les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 ne semblent pas affecter les taux d’aldostérone.14 En revanche, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine abaissent généralement les taux d’aldostérone.15 L’explication de cette différence n’est pas claire, car le récepteur surrénalien de l’angiotensine II de type 1 est lié par ses antagonistes16 et on pense qu’il est important dans la régulation de la sécrétion d’aldostérone.

En conclusion, le candésartan cilexetil est efficace dans le traitement de l’hypertension essentielle modérée à sévère. Le médicament peut être efficacement associé aux inhibiteurs calciques et/ou aux diurétiques chez les patients dont l’hypertension est résistante à la monothérapie.

Appendice A1

En plus des auteurs, le groupe d’investigateurs sur le candésartan du Royaume-Uni et d’Israël comprend les personnes et institutions suivantes . D’Israël : Prof Shmuel Oren, Université de Tel-Aviv, Institut de cardiologie préventive ; Prof Joseph B. Rosenfeld et Dr G Bott-Kanner, Université de Tel-Aviv, Institut d’épidémiologie clinique ; et Prof Reuven Zimlichman et Dr Bernard I. Chazan, Centre médical Edith Wolfson, Département de médecine. Du Royaume-Uni : Dr Henry L. Elliott, Université de Glasgow, Département de médecine et de thérapeutique ; Prof G. Dennis Johnston, Université Queens de Belfast, Département de thérapeutique et de pharmacologie ; Prof Michael Joy, Hôpital St. Peter, Département de cardiologie ; Dr Philip S. Lewis, Hôpital Stepping Hill, Centre de recherche sur la pression artérielle et le cœur ; Dr Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Département de cardiologie ; Dr Jorg E.F. Pohl, Hôpital général de Leicester, Département de médecine ; Prof Peter C. Rubin, Université de Nottingham, Département de thérapeutique ; Dr Peter R. Jackson et Dr Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Pharmacologie clinique et thérapeutique ; Pr Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Webb, Université d’Edimbourg, Département des sciences médicales ; Dr John Webster, Université d’Aberdeen, Département de médecine et de thérapeutique ; et Prof Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Département de pharmacologie.

Notes de bas de page