O vakcínách proti Sabinově infekčnímu oslabenému polioviru je známo, že u malého počtu příjemců způsobují paralýzu spojenou s očkováním. Naproti tomu Salkova inaktivovaná vakcína poliomyelitidu nezpůsobuje. Proč se Sabinovy vakcíny stále celosvětově používají? Odpověď na tuto otázku vyžaduje krátkou návštěvu historie poliovirových vakcín.
Inaktivovaná poliovirová vakcína (IPV) vyvinutá Jonasem Salkem byla licencována k použití v roce 1955. Tato vakcína se skládá ze tří sérotypů polioviru, jejichž infekčnost, nikoli však imunogenita, je zničena ošetřením formalínem. Při správné přípravě IPV nezpůsobuje poliomyelitidu (první šarže IPV nebyly dostatečně inaktivovány, což vedlo k propuknutí obrny spojené s očkováním, tzv. cutterovský incident). V letech 1955 až 1960 klesl počet případů paralytické poliomyelitidy ve Spojených státech z 20 000 ročně na 2 500.
Při vývoji Salkovy vakcíny se několik badatelů zabývalo výrobou infekčních oslabených vakcín jako alternativy. Účinnost tohoto přístupu prokázal Max Theiler, který v roce 1937 vyrobil oslabenou vakcínu proti viru žluté zimnice pasážováním virulentního viru v laboratorních myších. Po mnoha pasážích již virus nezpůsoboval onemocnění u lidí, ale replikoval se dostatečně na to, aby vyvolal ochrannou imunitu. Albert Sabin využil těchto pozorování a vyvinul oslabené verze tří sérotypů polioviru pasážováním virulentních virů v různých zvířatech a buňkách. Na rozdíl od Theilerovy vakcíny proti žluté zimnici, která se aplikovala injekčně, byly Sabinovy vakcíny proti poliovirům určeny k perorálnímu podání – odtud název orální vakcína proti poliovirům (OPV). Stejně jako při přirozené infekci poliovirem se Sabinovy vakcíny replikovaly ve střevním traktu a vyvolávaly ochrannou imunitu tam i v krevním řečišti.
Sabin začal své oslabené vakcíny testovat na lidech v roce 1954. V roce 1957 již existovaly důkazy, že virus, který byl podáván dobrovolníkům, nebyl stejný jako virus vylučovaný ve stolici. Jak Sabin píše:
Bylo však zřejmé, že stejně jako u mladých dospělých dobrovolníků měl virus v některých vzorcích stolice větší neurovirulenci než virus původně požitý při testech na opicích.
Sabin nevěděl, zda změna neurovirulence jeho vakcinačních kmenů představuje hrozbu pro příjemce vakcíny a jejich kontakty, což byla otázka, na kterou bylo možné odpovědět pouze provedením rozsáhlejších klinických studií. Mnozí se domnívali, že takové studie nejsou opodstatněné, zejména s ohledem na úspěch IPV při snižování počtu paralytických případů. Sabin poznamenává, že jeho přítel Tom Rivers, často nazývaný otcem americké virologie, mu řekl, aby „vyhodil velké dávky OPV, které jsem připravil, do vhodné stoky“.
Přes odpor k dalšímu testování OPV v USA měli jiní jiný názor. Mezinárodní výbor Světové zdravotnické organizace v roce 1957 doporučil, aby byly provedeny rozsáhlejší zkoušky OPV v různých zemích. Sabinova vakcína typu 2 byla podána 200 000 dětí během epidemie dětské obrny v Singapuru v roce 1958 a následné studie neodhalily žádné bezpečnostní problémy. V Československu dostalo OPV 140 000 dětí a následné studie odhalily, že virus se rozšířil na neimunizované kontakty, ale nezpůsobil onemocnění.
Možná nejdůležitější čísla pocházejí ze zkoušek OPV v Sovětském svazu. Sabin se narodil v Rusku a měl úzké kontakty se sovětskými virology, včetně Michaila Čumakova, ředitele Výzkumného ústavu poliomyelitidy v Moskvě. Čumakov nebyl spokojen s výsledky zkoušek IPV ve své zemi a požádal Sabina, aby mu poslal OPV k testování. Do konce roku 1959 bylo v různých částech Sovětského svazu podáno OPV téměř 15 000 000 lidí, aniž by se projevily nějaké vedlejší účinky. Do Sovětského svazu byla vyslána Dorothy Horstmannová, známá viroložka z Yaleovy univerzity, aby vyhodnotila výsledky zkoušek. Horstmannová píše:
Bylo zřejmé, že pokusy byly pečlivě provedeny a výsledky byly pečlivě sledovány v laboratoři i v terénu. Do poloviny roku 1960 dostalo Sabinovy kmeny přibližně 100 milionů osob v Sovětském svazu, Československu a východním Německu. Velký význam mělo prokázání, že vakcína je bezpečná nejen pro příjemce, ale i pro velké množství neočkovaných vnímavých osob, které musely být vystaveny očkování jako kontaktní osoby.
Výsledky získané z těchto zkoušek v Sovětském svazu přesvědčily úředníky v USA a dalších zemích, aby provedli klinické zkoušky OPV. V Japonsku, Izraeli, Chile a dalších zemích se ukázalo, že OPV je vysoce účinná při ukončování epidemií poliomyelitidy. Ve světle těchto zjištění byly všechny tři Sabinovy kmeny OPV schváleny pro použití v USA a v letech 1961-62 nahradily IPV pro rutinní imunizaci proti poliomyelitidě.
Jakmile se OPV začal v USA používat při hromadné imunizaci, byly popsány případy paralýzy spojené s očkováním. Sabin tyto nálezy zpočátku odmítal a tvrdil, že časová souvislost paralýzy s podáním vakcíny není dostatečná k tomu, aby z ní bylo možné vinit OPV. Naznačoval, že pozorované paralýzy byly způsobeny viry divokého typu, nikoli jeho vakcinačními kmeny.
Průlom v našem chápání paralýzy spojené s očkováním nastal počátkem 80. let 20. století, kdy byly pomocí nedávno vyvinutých metod sekvenování DNA stanoveny nukleotidové sekvence genomů Sabinovy vakcíny typu 3, neurovirulentního viru, z něhož byla odvozena, a viru izolovaného z dítěte, u něhož se po podání OPV objevila paralýza. Výsledky poprvé vyčíslily mutace, které odlišují Sabinovu vakcínu od jejího neurovirulentního rodiče. A co je ještě důležitější, sekvence genomu izolátu spojeného s vakcínou prokázala, že byl odvozen od Sabinovy vakcíny a nejednalo se o poliovirus divokého typu.
V současné době chápeme, že každý příjemce OPV vylučuje během několika dní viry, které jsou neurovirulentnější než kmeny vakcíny. K této evoluci dochází proto, že během replikace kmenů OPV v lidském střevě prochází virový genom mutacemi a rekombinací, které eliminují oslabující mutace, jež Sabin tak pečlivě vybral pasážováním v různých hostitelích.
V letech 1961-1989 bylo ve Spojených státech zaznamenáno v průměru 9 případů (rozmezí 1-25 případů) paralytické poliomyelitidy spojené s očkováním (VAPP) u příjemců vakcíny nebo jejich kontaktů, neboli 1 případ VAPP na 2,9 milionu distribuovaných dávek OPV (ilustrováno). Vzhledem k tomuto závažnému nežádoucímu účinku bylo používání OPV několikrát hodnoceno Institutem medicíny, Centry pro kontrolu a prevenci nemocí a Poradním výborem pro imunizační praxi. Pokaždé bylo rozhodnuto, že rizika spojená s používáním OPV odůvodňují případy VAPP. Mělo se za to, že přechod na IPV by vedl k propuknutí poliomyelitidy, protože: OPV lépe než IPV chrání neimunizované příjemce; nutnost aplikovat IPV by vedla ke snížení compliance a o IPV bylo známo, že vyvolává méně ochranné slizniční imunity než OPV.
Po zahájení iniciativy WHO na eradikaci polioviru v roce 1988 se riziko importu polioviru do USA pomalu snižovalo, až bylo velmi obtížné ospravedlnit rutinní používání OPV. V roce 1996 Poradní výbor pro imunizační praxi rozhodl, že USA přejdou na IPV a do roku 2000 IPV nahradil OPV pro rutinní prevenci poliomyelitidy. V důsledku toho byla VAPP z USA vyřazena.
OPV se nadále používá v hromadných imunizačních kampaních v rámci programu WHO na eradikaci poliovirů, protože je účinná při likvidaci divokých poliovirů a snadno se podává. Důsledkem je, že neurovirulentní vakcinální polioviry (VDPV) jsou vylučovány očkovanými dětmi. Tyto VDPV způsobily vypuknutí poliomyelitidy v oblastech, kde poklesla proočkovanost. Protože VDPV představují hrozbu pro eradikační kampaň, WHO doporučila celosvětový přechod na IPV. Po ukončení používání OPV je třeba pokračovat v pečlivém dohledu nad prostředím, aby se zajistilo, že VDPV již nebudou přítomny před ukončením imunizace, což je cílem po eradikaci poliomyelitidy.
Jako virolog zabývající se neurovirulencí poliovirů sleduji historii vakcín od svého nástupu do oboru v roce 1979. Nikdy jsem nepochopil, proč při obrovských testech OPV prováděných v Sovětském svazu nebyly pozorovány žádné případy VAPP. Kdyby se v těchto zkouškách objevila VAPP, možná by OPV nebyla v USA licencována. Celosvětové používání OPV vedlo k téměř celosvětové eliminaci paralytické poliomyelitidy. Přivedlo by nás výhradní používání IPV ke stejnému bodu, aniž by se vyskytly nešťastné případy paralýzy spojené s očkováním? Nejsem si jistý, zda se někdy dozvíme odpověď.
Aktualizace: Ještě v roce 1997 DA Henderson, architekt eradikace pravých neštovic, tvrdil, že rozvinuté země by neměly používat IPV, protože to „znamená přijmout možnost značných sankcí při současném snížení, ale nikoliv odstranění, již tak extrémně malého rizika paralytického onemocnění spojeného s očkováním“.
.