Free Press

Cystisk fibrose (CF) har længe været anset for at være en sygdom i barndommen. Men med innovative nye behandlinger lever patienterne længere og sundere liv, og CF er langsomt ved at blive mere almindeligt anerkendt som en sygdom, der også rammer voksne. På trods af fremskridt i behandlingen er den forventede middellevetid for en patient med CF stadig i det fjerde årti (1). Skønnene over overlevelsen i forbindelse med CF er imidlertid fyldt med variationer. En unik gruppe af patienter, som ofte ikke passer ind i vores typiske prognosemodeller for CF-sygdomsforløb, er de patienter, der får diagnosen i voksenalderen. Identifikationen af CF-genet, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), har gjort det muligt at diagnosticere en mildere fænotype af patienter, som måske ikke tidligere har været anerkendt. Med fremskridtene inden for genopsporing er diagnoserne af CF hos voksne stigende (2). Det er ikke overraskende, at patienter med CF-diagnose hos voksne står over for en række følelser ved diagnosen: Nogle er lettede over at få svar på deres symptomer, og andre er skrækslagne, når de læser om statistikkerne om dødelighed. Desværre er der kun begrænsede data, der vurderer de kliniske træk og sygdomsforløbet hos patienter med en sen CF-diagnose, som kan vejlede klinikere i at imødekomme de spørgsmål og bekymringer, som disse patienter har.

I denne måneds nummer af AnnalsATS giver Desai og kolleger (s. 1177-1185) en indsigtsfuld analyse af overlevelsestider fra diagnosen og fænotypiske og genotypiske træk hos patienter, der fik en CF-diagnose som voksne (≥18 år) (3). Ved hjælp af det canadiske CF-register rapporterede de en 10-årig lungetransplantationsfri overlevelsesrate på 87,7 % og en 15-årig overlevelsesrate på 86,1 %. De viste også, at med hver 5 års stigning i alderen ved diagnosen var risikoen for død eller transplantation 24 % højere med hver 5 års stigning. Fænotypisk fandt forfatterne, at patienter, der fik en diagnose som voksne, havde en tendens til at have en mildere sygdom end den generelle CF-population, med en median forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund på 81 %, lavere prævalens af pancreasinsufficiens (15 %), mindre CF-relateret diabetes (3 %) og en lavere kulturpositivitet med Pseudomonas aeruginosa (30,4 %). Desuden viser forfatterne, at CFTR-mutationerne i denne gruppe adskiller sig i prævalens fra dem, der er beskrevet for CF-populationen som helhed, idet kun 4,7 % af patienterne er F508del homozygote og 38,1 % er F508 heterozygote i modsætning til >45 % F508del homozygote og >40 % F508del heterozygote (1). Patienter uden identificerbare CF-fremkaldende mutationer udgjorde 11,1 % af kohorten. Undersøgerne forsøgte at tage højde for muligheden for, at nogle patienter, der blev klassificeret som havende CF, i virkeligheden kunne have haft en CFTR-relateret lidelse ved at foretage en følsomhedsanalyse af asymptomatiske patienter med svedprøver på ≤60 mmol/L i forhold til dem med en bekræftet diagnose. De fandt, at grupperne var ret ens uden for CFTR-mutationer, og observerede en lavere prævalens af pancreasinsufficiens i den ubekræftede gruppe.

Desai og kolleger skal roses for at have bragt dette vigtige emne vedrørende en understuderet gruppe af patienter med CF frem i lyset, så samfundet kan have mere indsigtsfulde samtaler med voksne, der har fået en CF-diagnose, om deres forventninger og prognose. Tidligere arbejde på området for CF-diagnoser hos voksne blev udført ved hjælp af U.S. CF Foundation Patient Registry (CFFPR) og viste, at ca. 7-9 % af de nye CF-diagnoser i 1995-2005 blev stillet hos voksne (4). De vigtigste præsentationer hos disse voksne var typiske respiratoriske symptomer med mindre hyppige gastrointestinale symptomer end hos pædiatriske patienter; symptomer som pancreatitis og mandlig infertilitet kunne dog ikke let opfanges. Denne undersøgelse viste også, at patienter, der fik en CF-diagnose som voksne, var mindre tilbøjelige til at have bugspytkirtelinsufficiens og mere tilbøjelige til at have normale svedprøver og potentielt mildere CFTR-mutationer (4). I modsætning til tidligere undersøgelser, hvor kvinder udgjorde størstedelen af de voksne diagnosticerede patienter (5), fandt Desai og kolleger en lige stor forekomst af mænd og kvinder blandt personer, der fik en CF-diagnose i voksenalderen.

Hvorvidt de mortalitetsrater, der er rapporteret i Desai og kollegers undersøgelse, vil kunne anvendes på den amerikanske befolkning, er vanskeligt at afgøre, da der vides at være forskelle i overlevelsen mellem patienter med CF i Canada og USA (6). I en nyere analyse, hvor CFFPR blev anvendt, rapporterede investigatorerne om 10- og 15-års overlevelsesrater på henholdsvis 76 % og 65 % hos voksne diagnosticerede patienter, i modsætning til de 88 % og 86 %, der blev rapporteret i denne undersøgelse (7). Opfølgningsperioden ved hjælp af CFFPR-dataene var imidlertid til og med 2003, mens analysen i det canadiske CF-register i denne undersøgelse fulgte patienterne til og med 2014. Andre undersøgelser har overvejende været evalueringer på et enkelt center (8, 9). I en af disse undersøgelser fokuserede Rodman og kolleger på at evaluere patienter, der levede efter 40 års alderen, og dikotomiserede dem, der fik en diagnose tidligt i forhold til sent i livet (9). Disse forskere fandt genotypiske og fænotypiske træk hos sent diagnosticerede patienter svarende til dem, som Desai og kolleger rapporterede, med færre gastrointestinale manifestationer, mere godartet mikrobiologi og færre CF-relaterede komplikationer såsom diabetes.

Desai og kollegers undersøgelse var ikke designet til at behandle visse vigtige emner, såsom hvorfor nogle patienter får en diagnose sent i livet, og hvordan denne information bedst kan kommunikeres til en patient. Størstedelen af de patienter, der får en CF-diagnose, er under 2 år gamle (1). Med forbedret genetisk testning diagnosticeres CF imidlertid hos et stigende antal ældre patienter (2). Størstedelen af patienterne i denne kohorte blev født i en æra, der gik forud for screening af nyfødte, som blev gennemført i Canada i 2007-2017. Andre patienter havde atypiske træk, herunder manglende pancreasinsufficiens, som kan have resulteret i, at de blev overset ved screening af nyfødte uanset implementeringstidspunktet, og andre patienter gik sandsynligvis fra kliniker til kliniker, der søgte en diagnose, uden at differentialdiagnosen CF var i forgrunden. Der opstår spørgsmål om, hvorvidt diagnosen blev overset på grund af den fortsatte opfattelse af, at CF er en pædiatrisk sygdom, eller fordi symptomerne først manifesterede sig senere i livet og var så atypiske eller “milde”, at CF ikke var på den oprindelige differentialdiagnose. Er der behov for yderligere uddannelse for at gøre klinikere opmærksomme på atypiske CF-præsentationer, eller er de diagnostiske test, herunder svedprøver og genetiske test, ikke mulige i almen praksis? Det forhold, at næsten 5 % af patienterne havde F508del homozygote mutationer, viser CF’s fænotypiske heterogenitet og understøtter den opfattelse, at vi måske har brug for en højere grad af mistanke for at diagnosticere CF hos disse patienter. Der er behov for yderligere arbejde for at evaluere de faktorer, der går forud for CF-diagnosen hos disse voksne diagnosticerede patienter, for bedre at forstå, hvordan vi kan opnå en tidligere påvisning, især hos personer, der har normale svedprøver og ikke har pancreasinsufficiens eller andre træk, som måske ikke opfanges med screeningprogrammer for nyfødte. Endelig skal der gennemføres yderligere adfærdsvidenskabelige undersøgelser for at finde ud af, hvordan man bedst kommunikerer denne type diagnose til en voksen patient, som måske har haft symptomer i årevis, som er blevet fejlklassificeret (10). Selv om screening af nyfødte sandsynligvis vil fange nogle yderligere patienter i fremtiden, er det sandsynligt, at vi fortsat vil gå glip af patienter uden pancreasufficiens og med ualmindelige CFTR-mutationer, og vi må sikre, at voksenklinikkerne er udstyret til at hjælpe med at betjene denne unikke gruppe af patienter på passende vis.