Free Press

Aspirins mange virkningsmekanismer mod kardiovaskulære hændelser kan også være med til at forklare den rapporterede resistens over for behandlingen.

Udgave: Tilføj emne til EMAIL ALERTS

Aspirins virkning på homøostase er velkendt. Lavdosis aspirin (acetylsalicylsyre, 81 mg) hæmmer enzymet Cox-1, som producerer thromboxan A-2, der er nødvendigt for trombocytaggregation.

“Den primære virkning af aspirin som antikoagulant menes at involvere trombocytfunktionen; aspirin er dog også antiinflammatorisk”, siger Kenneth Mann, ph.d., professor fra afdelingen for biokemi ved University of Vermont.

Mindre klart er andre metoder, hvormed aspirin virker som antikoagulant. I en oversigtsartikel, der er offentliggjort i Blood, præsenterede Mann, Anetta Undas, MD, PhD, og kolleger en oversigt over andre mulige antitrombotiske egenskaber ved aspirin.

Trombin-dannelse

Trombin (aktiveret faktor II ), en serinprotease, omdanner fibrinogen til uopløselige tråde af fibrin. Fibrin, et protein, krydsforbindes med faktor XIII-enzym (fibrinstabiliserende faktor FXIII) og kombineres med blodpladerne for at danne en blodprop.

Studier af mikrovaskulære skadesmodeller har vist, at aspirin i en daglig dosis på 30 mg administreret i en uge mindskede trombinedannelsen hos raske patienter. Aspirin i højere doser (75 mg og 300 mg) nedsatte koncentrationerne af trombinmarkører på samme måde, ligesom en enkelt dosis på 500 mg efter en periode med aspirinbehandling nedsatte koncentrationerne på samme måde. Denne trombinsænkende effekt blev fundet hos raske personer og patienter med øget risiko for koronararteriesygdom.

Et syv-dages forløb med lav dosis (75 mg) aspirin var forbundet med langsommere protrombinforbrug (med 29 %), trombinedannelse (med 27,2 %) og protrombinasedannelse (med 29 %) på stedet for mikrovaskulær skade.

Aspirin bremsede også FXIII-aktivering ved thrombin og nedsatte den maksimale FXIII-spaltningshastighed. Forskerne påpegede, at undersøgelser af de direkte virkninger af aspirin i høje doser på plasma- og blodkoagulation in vitro har givet blandede resultater.

Hæmning af vævsfaktor

Eksponering af eksponeret/eksprimeret vævsfaktor i subendothelium udløser in vivo koagulation. Ifølge forskerne tyder undersøgelser på, at aspirin kan hæmme eksponeret/udtrykt vævsfaktorsyntese i monocytter og reducere vævsfaktorekspressionen i artheosklerotiske plaques.

“De inflammatoriske og koagulationsprocesser er forbundet; for eksempel er proteinet vævsfaktor forbundet med både det inflammatoriske respons og koagulation, og vævsfaktor er den primære igangsætter af koagulationssystemet”, sagde Mann i et interview.

“Den antiinflammatoriske effekt af kronisk aspirinadministration nedregulerer sandsynligvis også præsentationen af vævsfaktor af inflammatoriske celler i blodcirkulationen. Det ændrer også potentielt vævsfaktorpræsentation af de vaskulære endotelceller. Inflammations-koagulationsprocesserne er områder, der er genstand for aktiv forskning. Forhåbentlig vil sammenhængene blive løst ved hjælp af forbedrede teknologier i løbet af de næste par år”, sagde han.

Polymorfismer og fibrin

Når aspirin hæmmer trombindannelsen, hæmmer det efterfølgende dannelsen af fibrin på arterievæggene og afbryder dermed hæmostasen. Ved introduktion i fibrin kan aspirin interferere med FXIII-aktivering og -funktion, fordi fibrinogen og fibrin øger FXIII-aktiveringen ca. 100 gange. Genetiske polymorfismer, der påvirkes af aspirin, kan følgelig ændre stabiliteten af fibrinnetværket.

Val34Leu-polymorfismen i FXIII’s A-kæde ligger tæt på trombin-spaltningsstedet ved Arg37-Glyl38. Det er blevet foreslået, at denne mutation kan påvirke FXIII-aktivering på grund af dens relative placering. Forskerne viste, at en syv-dages administration af 75 mg aspirin pr. dag hæmmer FXIII-aktivering i højere grad hos LEU34-positive raske patienter sammenlignet med patienter med Val34Val-genotypen.

Mann og kolleger citerede en undersøgelse af fibrinklumpens egenskaber hos raske personer med tre alleliske varianter af FXIII Val34Leu-mutationen før og efter de fik 300 mg aspirin. Efter fire timer udviste patienter med LEU34-allelen en signifikant større permeabilitet af blodproppen, selv om permeabiliteten steg i forbindelse med Val34Leu-polymorfismen til en vis grad hos alle patienter.

Forskerne foreslog, at aspirin ændrer fibrinkrydsningen af fibrin i højere grad hos personer med LEU34-allelen sammenlignet med personer med Val34Val-genotypen. Derfor kan der ifølge forskerne være en farmakogenetisk sammenhæng mellem aspirins antitrombotiske virkninger og tilstedeværelsen af FXIII LEU34-allelen.

En fælles polymorfi af B3-integrin-genet, PIA1A2, kan modulere effekten af aspirinrelaterede ændringer i trombinedannelsen. Undersøgelser har fundet nedsat trombocytaggregation hos patienter med PI*A2-allelen, som blev behandlet med aspirin.

Andre metoder til modulering

In vitro- og in vivo-undersøgelser har vist, at fibrinogen acetyleres ved indgivelse af højdosis aspirin (650 mg hver 12. time). In vivo ændrer acetylering af fibrinogen dets struktur og dermed egenskaberne for den efterfølgende blodprop. Hos personer, der indtog 650 mg aspirin to gange dagligt, var omfanget af acetylering i fibrinogen omvendt korreleret med koagellyseringstiden. Andre undersøgelser har vist, at aspirin ændrer fibrin-gelens porøsitet og påvirker blodpropens permeabilitet.

Aspirin og kolesterol

Forskerne bemærkede en positiv korrelation mellem det samlede kolesterol eller low-density lipoproteinkolesterol og mængden af thrombin, der blev dannet efter aspirinadministration. Undersøgelser viste, at 75 mg aspirin dagligt kun reducerede trombindannelsen hos patienter, hvis samlede kolesterolniveau var under 200 mg/dL. Hos patienter med et totalkolesterolniveau på mellem 200 mg/dL og 250 mg/dL syntes lavdosisaspirin ikke at forringe trombindannelsen. 300 mg aspirin dagligt har imidlertid vist sig at hæmme trombindannelsen hos patienter med et totalkolesteroltal på under 240 mg/dL og et LDL-kolesteroltal på under 155 mg/dL.

Forskere foreslog, at der er tilstrækkelig dokumentation til at konkludere, at aspirin påvirker blodkoagulationen på mange niveauer og ikke blot trombocytfunktionen. Aspirin kan reducere trombinedannelsen og efterfølgende påvirke fibrinproduktionen. Det kan også påvirke acetylering af fibrinogen, hvilket ifølge forskerne resulterer i øget permeabilitet og lysis af blodproppen.

“De kvalitative og kvantitative egenskaber af blodets pro- og antikoagulationsproteiner er meget variable inden for befolkningen på grund af både genetiske og miljømæssige faktorer. Trombocytfunktionen er også meget variabel”, sagde Mann. “Det er ikke overraskende, at der observeres differentierede beskyttende virkninger af aspirin i hele befolkningen.”

Forskerne konkluderede, at disse yderligere antikoagulerende virkninger af aspirin er stadig vigtigere, efterhånden som aspirin bliver mere udbredt i antitrombotisk behandling. – af Carey Cowles

Redaktørens note: Disse vigtige resultater giver indsigt i tidligere resultater om, at antikoagulerende virkninger af aspirin hos bavianer er markant forstærket, hvis der gives flere administrationer om dagen. Dette var uforklarligt, hvis man kun tager hensyn til aspirins irreversible virkning på trombocytfunktionen. Desuden tyder de gennemgåede data i denne artikel på, at højere doser aspirin end dem, der findes i “babyaspiriner”, der gives flere gange dagligt, nu bør overvejes til at forebygge åreforkalkning. – Harry S. Jacob, MD

For yderligere oplysninger:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotiske egenskaber ved aspirin og resistens over for aspirin: ud over den strengt trombocythæmmende virkning. Blood. 2007;109:2285-2292.