Free Press

I 1997 definerede American Diabetes Association (ADA) to klasser af glukoseforstyrrelser: forringet fasteglukose (IFG; fastende plasmaglukose) 6.1 til 6,9 mmol/L ) og diabetes (fastende plasmaglukose ≥7 mmol/L ), som adskiller sig fra Verdenssundhedsorganisationens kategori for nedsat glukosetolerance (fastende plasmaglukose 6,1 til 7,6 mmol/L ).1,2

IFG er sandsynligvis en hyppig glykæmisk forstyrrelse i den almindelige befolkning og betragtes som en prædiabetisk tilstand1,2

. Dødelighed i forbindelse med IFG er blevet undersøgt i forskellige undersøgelser med modstridende resultater, og dette spørgsmål er aldrig blevet behandlet under hensyntagen til andre risikofaktorer. I Funagata Diabetes Study3 konkluderede forfatterne, at nedsat glukosetolerance var en risikofaktor for kardiovaskulær sygdom, men ikke for IFG. I denne undersøgelse var populationen og antallet af dødsfald imidlertid lavt (3 dødsfald som følge af kardiovaskulær sygdom i IFG-gruppen). Desuden blev blodtrykkets rolle ikke undersøgt i denne undersøgelse. I DECODE Study Group4 blev postchallenge-hyperglykæmi anset for at være en afgørende markør i vurderingen af risikoen for dødelighed hos patienter med abnormt fasteglukose, men blodtrykkets rolle blev ikke undersøgt. Endelig var der i Paris Prospective Study5 ingen klare tærskler for fasteglukosekoncentrationen, over hvilke dødeligheden steg kraftigt.

Idet tages hensyn til, at kombinationen af andre risikofaktorer, sandsynligvis gennem det metaboliske syndrom, kan spille en afgørende rolle for den samlede risiko for IFG6 , analyserede vi prævalensen af IFG og sammenhængen mellem IFG, andre risikofaktorer, herunder blodtryk, og 8-års samlet og kardiovaskulær dødelighed (CVD) i en stor generel fransk befolkning med relativt lav kardiovaskulær risiko.

Metoder

Subjekter

Subjekterne blev undersøgt på Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC-centret), som er et medicinsk center, der er subsidieret af det franske nationale sundhedssystem (Sécurité Sociale, CNAM). Dette center tilbyder alle erhvervsaktive og pensionister en gratis helbredsundersøgelse hvert femte år og er et af de største medicinske centre af denne art i Frankrig, idet det siden 1970 har udført ca. 20 000 undersøgelser om året for personer, der bor i Paris-området. I denne undersøgelse analyserede vi data, der beskriver en population på 69 833 på hinanden følgende mænd, der var ≥21 eller ≤60 år gamle. Personer, der tidligere var behandlet for diabetes mellitus eller hypertension, personer med en historie af koronar hjertesygdom og personer med et fastende plasmaglukose <3,9 mmol/L eller >6,9 mmol/L blev udelukket. Endelig blev 63 443 mænd i alderen 21 til 60 år, der havde fået foretaget en helbredsundersøgelse, herunder en måling af fastende blodglukose på IPC-centret fra 1982 til 1988, undersøgt.

Den opfølgende undersøgelsesperiode sluttede i december 1996, og alle forsøgspersoner blev fulgt i mindst 8 år. Afdøde forsøgspersoner blev identificeret gennem dødelighedsregistrene fra Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE) efter en tidligere detaljeret procedure.7 Dødsårsager blev taget fra dødsattesterne. Disse data blev leveret af INSERM’s afdeling for dødelighed (enhed SC 8). Dødsårsagerne blev kodificeret i henhold til den internationale sygdomsklassifikation (9. revision). Følgende koder blev anvendt til at klassificere de forskellige dødsårsager: 390-459 for dødelighed som følge af kardiovaskulær sygdom (CVD) og 430-439 for dødelighed som følge af cerebrovaskulær sygdom. På grundlag af denne procedure blev 1083 personer fra vores kohorte identificeret som døde i løbet af opfølgningsperioden (822 i gruppen med normalt fastende glukose og 261 i IFG-gruppen), og 171 af disse døde af CVD (117 i NFG-gruppen og 54 i IFG-gruppen).

Dataanalyse

Den faste blodglukose blev klassificeret i 2 grupper baseret på American Diabetes Association-klassifikationen:1 (1) NFG (fastende plasmaglukose: 3,9 til 6 mmol/L ) og (2) IFG (fastende plasmaglukose: 6,1 til 6,9 mmol/L ).

En sygeplejerske målte blodtrykket på ryggen i højre arm ved hjælp af et manuelt blodtryksmåler. Efter en 10-minutters hvileperiode blev blodtrykket målt 3 gange, og gennemsnittet af de 2 sidste målinger blev beregnet. Første og femte Korotkoff-fase blev anvendt til at definere systolisk (SBP) og diastolisk blodtryk (DBP). Både SBP- og DBP-niveauerne blev inddelt i 3 grupper. SBP-grupperne var som følger: <140 mm Hg, 140 til 159 mm Hg og ≥160 mm Hg. DBP-grupperne var som følger: <90 mm Hg, 90 til 99 mm Hg og ≥100 mm Hg. Pulstryk (PP) blev defineret som SBP minus DBP og blev også inddelt i 3 grupper: <50 mm Hg, 50 til 64 mm Hg og ≥65 mm Hg.

Det samlede plasmakolesterol- og triglyceridniveau blev målt med et Technicon SMA-12 og blev analyseret som kontinuerlige variabler. Rygestatus blev vurderet ved hjælp af et selvadministreret spørgeskema, der indeholdt dikotomiske (ja eller nej) spørgsmål vedrørende nuværende tobaksbrug.

SBP, DBP, PP, total kolesterol, triglycerid, body mass index (BMI) og rygestatus blev sammenlignet ved multivariat analyse efter justering for alder. Risikokvotienter (RR, 95 % konfidensinterval ) for samlet og CVD-dødelighed blev evalueret ved hjælp af en Cox-regressionsanalyse, der kontrollerede for alder, total kolesterol, triglycerid, BMI, tobaksbrug og enten SBP, DBP, PP eller NFG, IFG. Alle statistiske beregninger og sammenligninger blev foretaget ved hjælp af det statistiske softwareprogram SAS (SAS Institute, Inc).

Resultater

I populationen havde 10 773 mænd (17,0 %) IFG og 52 670 havde NFG. Tabel 1 opsummerer populationens karakteristika i henhold til glukoseforstyrrelsesstatus. Gennemsnitligt SBP, DBP, PP, totalkolesterol, andelen af kolesterol >260 mg/dL, triglyceridniveau, BMI og andelen af BMI >30 kg/m2 (undtagen i aldersklassen 21-30 år) var signifikant højere i IFG-gruppen end i NFG-gruppen. Andelen af nuværende rygning var signifikant lavere i IFG-gruppen end i NFG-gruppen. Det er interessant, at forskellene mellem IFG- og NFG-personerne var uafhængige af aldersklassen. De socioprofessionelle kategorier var som følger: ledere 54 % mod 51 %; ansatte 24 % mod 28 %; arbejdere 15 % mod 11 %; og andre 7 % mod 10 % i henholdsvis IFG- og NFG-grupperne.

Tabel 2 opsummerer fordelingen af unormal SBP, DBP og PP relateret til glukoseforstyrrelsesstatus. Mere end 25 % af IFG-personerne havde unormale SBP-værdier. Lignende tendenser blev fundet for DBP og PP.

Figur 1 viser prævalensen af IFG i forhold til alder og SBP-niveau. Prævalensen af IFG var klart øget med forhøjelsen af det systoliske blodtryk og alderen. Over 40 år havde næsten 30 % af mændene med et systolisk blodtryk mellem 140 og 159 mm Hg IFG.

Tabel 3 viser det rå antal og de procentvise andele af 8-årige samlede dødsfald og CVD-dødsfald i hver blodtryks- og glykæmisk statusgruppe. IFG var forbundet med en øget risiko for samlet dødelighed og CVD-dødelighed, som syntes at være afhængig af blodtryksniveauet.

Tabel 4 opsummerer den relative risiko (RR) for 8-årig CVD-dødelighed og samlet dødelighed for IFG-patienter sammenlignet med NFG-patienter for forskellige niveauer af SBP, DBP eller PP, justeret for alder, kolesterol- og triglyceridniveauer, BMI og rygning. Når SBP var <140 mm Hg, var CVD-dødeligheden ens hos IFG-personerne sammenlignet med NFG-personerne. Når SBP var mellem 140 og 159 mm Hg, var CVD-dødeligheden signifikant højere hos IFG- end hos NFG-personerne. For højere niveauer af systolisk blodtryk blev der ikke fundet nogen signifikant forskel mellem IFG- og NFG-personerne. Lignende resultater blev fundet for PP, men ikke for DBP. Der blev fundet lignende tendenser for den samlede dødelighed. Der var ingen signifikant interaktion mellem glukose- og SBP-niveauer (kontinuerlige variabler), hvilket bekræfter en klynge begrænset til IFG og moderat systolisk hypertension. Den relative risiko for CVD-dødelighed forbundet med IFG sammenlignet med NFG forsvandt imidlertid efter justering for alder, kolesterol- og triglyceridniveauer, BMI og rygestatus (RR=1,44; 95 % CI: 1,09 til 1,90) efter inddragelse af SBP som en kontinuerlig variabel i modellen (RR=1,27; 95 % CI: 0,92 til 1,77), hvilket bekræfter, at blodtrykket spiller en rolle i bestemmelsen af CVD-dødelighed forbundet med IFG.

Tabel 5 opsummerer RR for 8-årig CVD-dødelighed og samlet dødelighed for patienter med moderat systolisk hypertension (140≤ SBP ≤159 mm Hg) sammenlignet med patienter med normalt systolisk blodtryk (SBP <140 mm Hg) justeret for alder, kolesterol- og triglyceridniveauer, BMI og rygning. CVD-dødeligheden i forbindelse med moderat systolisk hypertension var klart øget i IFG-gruppen, men ikke i NFG-gruppen. Lignende tendenser blev fundet for den samlede dødelighed.

Kolesterolniveau, triglyceridniveau eller BMI var langt mindre nøjagtige til bestemmelse af CVD-dødelighed hos IFG sammenlignet med NFG-personerne: RR=1,01 (95 % CI: 1,01 til 1,01) for kolesterolniveauet; RR=1,00 (95 % CI: 1,00 til 1,00) for triglyceridniveauet; og RR=1,04 (95 % CI: 0,99 til 1,10) for BMI. Kun nuværende rygning syntes at spille en vigtigere rolle med hensyn til at bestemme CVD-dødeligheden hos IFG-personer sammenlignet med NFG-personer (RR=2,21; 95 % CI: 1,46 til 3,33).

CVD-dødeligheden skyldtes primært hjertesygdomme. Forekomsten af slagtilfælde var lav og lignende hos IFG-mænd sammenlignet med NFG-mænd (12 % af CVD-dødsfald hos NFG-mænd og 11 % hos IFG-mænd). Andre hovedårsager til dødelighed var ens i NFG- og IFG-grupperne (kræft 47 % vs. 47 %; ulykker 12 % vs. 9 %, henholdsvis).

Analysen af den aktuarmæssige overlevelseskurve (CVD-dødelighed) viste, at overlevelsen var signifikant forringet hos patienter med IFG plus moderat systolisk hypertension, men IFG alene og moderat systolisk hypertension (MSH) alene var kun forbundet med en ikke-signifikant stigning i CVD-dødeligheden sammenlignet med normale personer.

Figur 2 viser forholdet mellem CVD ant total dødelighed og niveauet af SBP uden justering. Den stigning i dødeligheden, der blev fundet hos IFG-personerne sammenlignet med NFG-personerne, synes at være signifikant, når SBP er ≥140 mm Hg.

Diskussion

Vores resultater viser tydeligt, at IFG i en stor, relativt lavrisikopopopulation af mænd (frivillige til en gratis lægeundersøgelse) er en hyppig glykæmisk lidelse, som signifikant øger 8-års samlet og CVD-dødeligheden, når den er forbundet med SBP ≥140 mm Hg. Desuden synes tilstedeværelsen af IFG at spille en væsentlig rolle ved bestemmelsen af dødeligheden i forbindelse med moderat systolisk hypertension. Vi kan stille den hypotese, at den øgede risiko for dødelighed, der tidligere er beskrevet i populationen med moderat systolisk hypertension, i det mindste delvist kan være relateret til forbindelsen med IFG, og dette spørgsmål er aldrig blevet taget i betragtning i tidligere undersøgelser. Lignende resultater er fundet for PP, men ikke for DBP, hvilket bekræfter en central rolle for SBP i bestemmelsen af den kardiovaskulære risiko for IFG. Vi har ingen klare forklaringer på den prædiktive rolle, som SBP spiller i forhold til DBP med hensyn til bestemmelse af CVD-dødelighed ved IFG. Det er dog tidligere blevet påvist, at SBP var en vigtig determinant for CVD-mortalitet sammenlignet med DBP i type 2-diabetes mellitus.8-11

Gruppen af personer med SBP ≥160 mm Hg og IFG viser ikke en klar stigning i mortaliteten sammenlignet med personer med SBP ≥160 mm Hg og NFG. Der er dog flere begrænsninger med populationen af patienter med SBP ≥160 mm Hg. (1) Antallet af patienter med alvorlig hypertension er lavt i denne relativt sunde population. Den statistiske styrke til påvisning af en relativ risiko på 1,5 forbundet med IFG i denne gruppe er 23 % og 57 % for en relativ risiko på 2,0. Den statistiske styrke synes således at være for lav i denne gruppe til at påvise en relevant forskel. (2) Denne population er heterogen og indeholder patienter med meget svær hypertension (f.eks. SBP >180 mm Hg) og andre med mindre svær hypertension. At lave undergrupper i gruppen af patienter med SBP ≥160 mm Hg ville inducere en statistisk styrke, der er for lav. (3) Vi anbefalede stærkt, at disse patienter opsøgte en læge, og helt sikkert fik de fleste af dem iværksat en behandling for hypertension kort efter deres besøg i IPC-centret. Af alle disse grunde synes det, selv om vi viser resultaterne vedrørende SBP ≥160 mm Hg, vanskeligt at drage klare konklusioner om denne gruppe.

Den sammenhæng, der blev fundet i vores population mellem hypertension og IFG, kan sandsynligvis relateres til det metaboliske syndrom.12 Hyperglykæmi klynger sig sammen med hypertension, dyslipidæmi og fedme og forekommer isoleret hos mindre end 20 % af befolkningen.13 Det er tidligere blevet påvist, at tilstedeværelsen af hypertension markerer tilstedeværelsen af yderligere hyperinsulinæmi og insulinresistens, uafhængigt af enhver forringelse af glukosetolerancen.14 Der blev fundet en forhøjet forekomst af systolisk hypertension hos Pima-indianere med glukoseintolerance: 13,0 % havde et SBP ≥160 mm Hg sammenlignet med kun 7,1 % hos normoglykæmiske patienter og 19,8 % hos diabetespatienter15 . Fuller et al16 har desuden tidligere i en kohorte på 18 403 mænd vist, at hos glukoseintolerante patienter var de risikofaktorer, der var stærkest forbundet med efterfølgende død som følge af koronararteriesygdom, alder og blodtryk, med mindre konsistente sammenhænge med rygning, kolesterolniveau og fedme. Forbindelsen mellem insulinresistens og hypertension kan have et genetisk grundlag17 , og vores resultat vedrørende den klynge, der findes mellem disse 2 sygdomme, er i overensstemmelse med denne hypotese.

Den væsentligt øgede risiko for dødelighed, der blev fundet hos vores IFG-patienter, stemmer overens med resultater, der er fundet i tidligere undersøgelser vedrørende glukoseintolerance. Celentano et al18 har påvist, at nedsat glukosetolerance er forbundet med abnormiteter i hjertefunktionen, svarende til dem, der findes hos diabetespatienter. Cirkulerende adhæsionsmolekyler (intercellulært adhæsionsmolekyle -1, vaskulært celleadhæsionsmolekyle -1 og E-Selectin) er forøget hos patienter med nedsat glukosetolerance.19 Caballero et al20 har vist, at abnormiteter i vaskulær reaktivitet og biokemiske markører for endotelcelleaktivering er tidligt til stede hos personer med risiko for at udvikle type 2-diabetes, selv på et tidspunkt, hvor der er normal glukosetolerance. Endelig har ARIC-undersøgelsen (Atherosclerosis Risk in Communities) vist, at personer med glukoseintolerance har stivere arterier end deres modstykker med normal glukosetolerance.21

Der er flere begrænsninger ved denne undersøgelse. For det første kan man i betragtning af den høje IFG-rate, der blev fundet hos mændene i vores population (17,0 %), ikke helt udelukke en rekrutteringsbias, fordi incitamentet til at få en gratis lægeundersøgelse kan være bestemt af en persons opfattelse af en mulig medicinsk lidelse. Baseret på de nationale statistikker om dødelighed viste vores kohorte imidlertid en 20 % lavere dødelighed end den generelle franske befolkning. Dette kan forklares ved, at de personer, der kommer til helbredsundersøgelse, tilsyneladende er raske og motiverede for at blive fulgt op. Sammenlignet med de nationale data er fordelingen af de forskellige dødsårsager i vores kohorte identisk med den fordeling, der findes i den almindelige befolkning. For det andet brugte vi kun én baseline-glukosemåling til at klassificere personer i glukosekategorier. Med tiden udviklede mange af de personer, der havde normale glukoseniveauer på tidspunktet for deres besøg, sandsynligvis IFG, og mange af dem med IFG udviklede sandsynligvis diabetes. Da disse faktorer kan påvirke resultaterne, var skæringspunktet for mortalitetsdata 8 år for at undgå enhver væsentlig progression af glukoseforstyrrelsesstatus i hver gruppe. For det tredje er det rå antal CVD-dødsfald ikke særlig højt i vores population af relativt raske personer. Men hvis vi er sikre på, at de dødsfald, der betegnes som “kardiovaskulær død”, virkelig skyldes kardiovaskulær sygdom, kan vi ikke udelukke, at en procentdel af de personer, der har andre dødsårsager, ikke er forbundet med kardiovaskulær sygdom. Vi har også foretaget analyser af den samlede dødelighed i hele denne undersøgelse og har fundet ganske lignende resultater sammenlignet med dødelighed som følge af CVD. For det fjerde var vores undersøgelse fokuseret på mænd. Hos kvinder havde IFG en tendens til at være positivt forbundet med en stigning i 8-årig CVD-dødelighed (0,17 % sammenlignet med 0,08 % i NFG-gruppen; RR=2,07; 25 % CI: 0,88 til 4,90), som forsvandt efter justering for alder (RR=0,97; 25 % CI: 0,41 til 2,32; 6 dødsfald i gruppen af IFG-kvinder). Den kardiovaskulære risiko for død i en relativt ung population af kvinder er lavere end hos mænd, og forekomsten af IFG var lav hos kvinderne i vores population (6,8 %). Kombinationen af disse 2 punkter fører til en meget lav statistisk styrke i denne population. Vi kan dog ikke udelukke muligheden for, at de resultater, der er fundet hos mændene i vores population, i det mindste delvist kan udvides til kvinder. Endelig fandt vi i aldersgrupperne 21 til 30 år eller 31 til 40 år en høj andel mænd med PP ≥50 mm Hg og SBP ≥140 mm Hg. Vi har ingen klare forklaringer på dette særtilfælde. Men hvis PP, et surrogatmål for arteriel stivhed, er den bedste prædiktor for CVD-risiko hos ældre personer, gælder det omstridte for yngre personer,22 og Willkinson et al23 fandt, at der var vigtige forskelle mellem centralt og perifert SBP, DBP og PP, og viste, at perifert PP undervurderer de virkninger, som DBP har på centralt PP hos unge personer.

Perspektiver

Sammenhængen mellem IFG og moderat systolisk hypertension kan være vejen til at identificere mænd i risiko for CVD-dødelighed, sandsynligvis gennem det metaboliske syndrom. Fremtidige forsøg vedrørende blodtryksstyring skal tage hensyn til IFG. Desuden er der behov for yderligere undersøgelser for at vurdere, om antihypertensiv eller antidiabetisk behandling kan reducere risikoen for disse patienter, og for at bestemme, hvad målblodtrykket bør være.

Fodnoter