Cynomolgusaber (Macaca fascicularis)
Cynomolgusaber er nu de mest almindeligt importerede aber (Mullen, 2006) og anvendes i vid udstrækning inden for biomedicinsk forskning og til farmaceutisk afprøvning af nye lægemiddelkandidater til diabetesbehandling. De første tilfælde af diabetes hos cynomolgusaber blev rapporteret i 1980’erne (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988) med en mere detaljeret karakterisering i 1990’erne (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Diabetiske cynomolgusaber har forhøjede fastende glukosekoncentrationer, øget glykation (fructosamin og HbA1c) og ved glukoseudfordring forsinket glukoseclearance (Wagner et al., 1996b) som vist i figur 14.1 og tabel 14.2. Middelværdierne for normale fastende glukosekoncentrationer hos cynomolgusaber, der indtager en chow-diæt, varierer fra 55 til 62 mg/dl (tabel 14.1 og 14.2). Fasteglukose- og fructosaminkoncentrationerne stiger en smule, når dyrene indtager en aterogen diæt, ligesom plasmakolesterolkoncentrationerne (Tabel 14.1; Cefalu et al., 1993).
Omkring 30 % af aber over 15 år har basal hyperinsulinæmi og/eller postprandial hyperinsulinæmi (Wagner et al., 2001). Aber, der udvikler sig fra IGT til T2DM, er i begyndelsen hyperinsulinæmiske, hvorefter insulinniveauerne med tiden falder. Aberne er typisk overvægtige med kropsvægt og kropsmasseindeks uden for 95 % konfidensintervallerne; men efterhånden som den glykæmiske profil forværres, taber de ofte kropsvægt (Wagner et al., 1996b). Som tidligere beskrevet (Wagner et al., 1996b) er T2DM-aber hyperglykæmiske og hypertriglyceridæmiske, men ikke ketotiske, i flere år, før de kræver klinisk indgriben. Mens diætrestriktion og orale midler er nyttige terapier i et vist tidsrum, er det ofte nødvendigt med exogene insulininjektioner. T2DM-aber kan blive meget insulinresistente, med insulindoser fra 7 til over 300 U dagligt (ca. 9 U/kg kropsvægt/dag). Generelt tager aberne, efterhånden som de fortsat behandles med insulin, mere på i vægt (på grund af insulinets anabole virkninger) og bliver mere og mere insulinresistente med fedme.
Obese, insulinresistente og T2DM cynomolgusaber har lignende ændringer i lipider og lipoproteiner som ved menneskelig T2DM. Dette omfatter øget totalkolesterol, triglycerider og frie fedtsyrer og nedsatte HDL-kolesterolkoncentrationer (Bagdade et al., 1995; Wagner et al., 2006). Der er også øget inflammation, herunder øget CRP (figur 14.3) og nedsat adiponectinniveau (Wagner et al., 2006). Blodtrykket stiger også under udviklingen fra insulinresistens til T2DM (figur 14.4).
FIGUR 14.4. Målinger af blodtryk og hjertefrekvens hos cynomolgusaber.
Målingerne blev foretaget 15 minutter efter, at aberne var blevet bedøvet med ketaminhydrochlorid ved hjælp af en Surgivet-monitor (Smiths Medical, Waukesha, WI) hos unge kontrolaber (n = 12), kontrolaber i middelalderen (n = 15) og ældre type 2-diabetiske aber (n = 22). Blodtrykket er signifikant forhøjet hos ældre diabetiske aber (p < 0,01), mens hjertefrekvensen ikke påvirkes.
T1DM er blevet rapporteret hos cynomolgus aber (Wagner et al., 2001). Disse aber er ikke overvægtige ved præsentation og kræver dagligt exogent insulin for at kontrollere hyperglykæmi og forhindre ketose. T1DM-aber er ikke så insulinresistente som T2DM-aber, og de eksogene insulindoser varierer fra 6 til 26 U dagligt (ca. 2 U/kg kropsvægt/dag). Glykæmiske og lipid- og lipoproteinmålinger blev sammenlignet i en gruppe T2DM- og T1DM-aber i forhold til aldersmatchede, ikke-diabetiske aber, der alle indtog den samme chow-diæt (Wagner et al., 2001). T1DM- og T2DM-aber havde tilsvarende forhøjede fasteblodglukoseværdier (henholdsvis 187 ± 8 og 174 ± 39 mg/dl) sammenlignet med kontroller (68 ± 4 mg/dl). HbA1c-niveauerne var imidlertid meget højere hos T1DM-aber (17 ± 0,2 %) end hos T2DM-aber (9 ± 1 %), og begge var højere end hos ikke-diabetikere (4 ± 0,3 %). Dette kan skyldes, at en vis resterende endogen produktion af insulin fra øerne hos T2DM-aber giver en vis glykæmisk kontrol, efterhånden som de eksogene insulindoser er opbrugt. Det kan også skyldes højere postprandial glykæmi i T1DM på grund af manglende insulinudskillelse efter måltider. Derimod var de samlede plasmakolesterolkoncentrationer højere hos T2DM-aber sammenlignet med T1DM-aber og ikke-diabetiske aber. De øgede samlede kolesterolkoncentrationer hos T2DM-aber skyldtes større VLDL-kolesterolkoncentrationer, uden forskelle i LDL-kolesterolkoncentrationer mellem grupperne. Stigningen i triglyceridrige VLDL-partikler er i overensstemmelse med en stigning i plasma-triglyceriderne hos T2DM-aber (354 ± 121 mg/dl) sammenlignet med T1DM-aber (125 ± 24 mg/dl) og aldersmatchede kontrolaaber (85 ± 13 mg/dl).
Selv uden enten longitudinel vurdering af deskriptive data (kropsvægt, alder osv.) eller kliniske data (tilstedeværelse af hyperinsulinæmi, længerevarende perioder med hyperglykæmi og hypertriglyceridæmi uden ketose) er det vanskeligt at skelne T1DM fra mere avancerede tilfælde af T2DM hos aber. Anti-isletcelleantistoffer blev ikke fundet hos T2DM-aber (Wagner et al., 1996b) og kan være til stede hos T1DM-aber; disse antistoffer findes dog ofte kun i de tidlige stadier af isletcelledestruktion (Riley og Maclaren, 1991).
STZ-DM kan resultere i en insulinafhængig tilstand svarende til T1DM. Hos ikke-hyperglykæmiske aber forekommer nedsat glukoseforsvinding og nedsat insulinrespons under IVGTT’er på trods af relativt normale fastende glukosekoncentrationer (Litwak et al., 1998a). Afhængigt af dosis, antal injektioner og nogle ukendte faktorer, der bestemmer modtagelighed, kan aber således kræve varierende mængder eksogent insulin. Generelt er STZ-DM-aber ikke insulinresistente, og insulindoserne i en undersøgelse varierede fra 4 til 48 U dagligt (ca. 1,0-5,0 U/kg kropsvægt/dag) (Litwak et al, 1998a).
Når IVGTT’er blev udført på STZ-DM aber før induktion og på 31 ældre aber (>15 år), der var aldersmatchede med T2DM aber (Wagner et al., 2001), havde alle diabetiske aber en nedsat hastighed for glukoseforsvinding (Kglc < 1,4) sammenlignet med ikke-diabetiske aber (Kglc > 2,7). På grund af den nedsatte clearancehastighed var glukose-AUC’en øget hos alle typer diabetiske aber. Insulin-AUC’en varierede imidlertid med de forskellige typer og stadier af T2DM (se også figur 14.1 og tabel 14.2). T1DM-aber havde det mindste insulinsvar på glukoseudfordringen efterfulgt af STZ-DM-aber (hvilket vil variere med dosis af STZ og kan resultere i fuldstændig betacelledestruktion). T2DM-aber havde i gennemsnit relativt normale insulin-AUC’er, men værdierne blev gennemsnitligt opgjort under to forskellige responser. De med basal hyperinsulinæmi havde en svækket insulinsekretion som reaktion på glukoseudfordringen med en insulin-AUC, der var nogenlunde den samme som hos ikke-diabetikere. De med lave eller normale basale insulinniveauer havde også et lille respons på insulinudfordringen, hvilket resulterede i en reduceret AUC, der kunne sammenlignes med T1DM-aber (Wagner et al., 2001). Blandt ikke-diabetiske dyr havde yngre dyr lavere insulin-AUC’er end ældre aber, hvilket tyder på mindre insulinresistens (Wagner et al., 2001).