Cynomolgus majmok (Macaca fascicularis)
A cinomolgus makákók ma már a leggyakrabban importált majmok (Mullen, 2006), és széles körben használják őket az orvosbiológiai kutatásban és a cukorbetegség kezelésére szolgáló új gyógyszerjelöltek gyógyszerészeti tesztelésében. A cynomolgus majmok cukorbetegségéről szóló első esetjelentések az 1980-as években születtek (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988), részletesebb jellemzésük az 1990-es években történt (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). A diabéteszes cynomolgus majmoknál megnövekedett éhgyomri glükózkoncentráció, fokozott glikáció (fruktozamin és HbA1c), valamint glükóz-kihívás esetén késleltetett glükóz clearance (Wagner és mtsai., 1996b), amint azt a 14.1. ábra és a 14.2. táblázat mutatja. Az étkezési étrendet fogyasztó cynomolgus majmok normál éhgyomri glükózkoncentrációjának átlagértékei 55 és 62 mg/dl között mozognak (14.1. és 14.2. táblázat). Az éhgyomri glükóz- és fruktozaminkoncentráció enyhén emelkedik, ha az állatok aterogén étrendet fogyasztanak, csakúgy, mint a plazma koleszterin koncentrációja (14.1. táblázat; Cefalu és mtsai., 1993).
A 15 évesnél idősebb majmok körülbelül 30%-ának van bazális hyperinsulinaemiája és/vagy posztprandiális hyperinsulinaemiája (Wagner és mtsai., 2001). Az IGT-ből T2DM-be átmenő majmok kezdetben hyperinsulinaemiásak, majd idővel az inzulinszintek csökkennek. A majmok jellemzően elhízottak, testsúlyuk és testtömegindexük a 95%-os konfidenciaintervallumon kívül esik; a glikémiás profil romlásával azonban gyakran veszítenek testsúlyukból (Wagner és mtsai., 1996b). A korábban leírtak szerint (Wagner és mtsai., 1996b) a T2DM-es majmok több évig hiperglikémiásak és hipertrigliceridémiásak, de nem ketotikusak, mielőtt klinikai beavatkozást igényelnének. Míg a diéta korlátozása és az orális szerek egy ideig hasznos terápiák, gyakran exogén inzulininjekciókra van szükség. A T2DM-es majmok nagyon inzulinrezisztenssé válhatnak, az inzulinadagok napi 7-től több mint 300 U-ig (kb. 9 U/testsúlykilogramm/nap) terjednek. Általában ahogy a majmokat továbbra is inzulinnal kezelik, egyre többet híznak (az inzulin anabolikus hatásai miatt), és egyre inzulinrezisztensebbé válnak az elhízással.
Az elhízott, inzulinrezisztens és T2DM-es cynomolgus majmoknál a lipidek és lipoproteinek hasonlóan változnak, mint az emberi T2DM-ben. Ezek közé tartozik a megnövekedett összkoleszterin, trigliceridek és szabad zsírsavak, valamint a csökkent HDL-koleszterin koncentráció (Bagdade és mtsai., 1995; Wagner és mtsai., 2006). Fokozódik a gyulladás is, beleértve a megnövekedett CRP-t (14.3. ábra) és a csökkent adiponektinszintet (Wagner és mtsai., 2006). Az inzulinrezisztenciából T2DM-be való átmenet során a vérnyomás is emelkedik (14.4. ábra).
14.4. ábra. Vérnyomás- és pulzusszámmérések cynomolgus majmoknál.
A méréseket 15 perccel azután végeztük, hogy a majmokat ketamin-hidrokloriddal szedáltuk Surgivet monitorral (Smiths Medical, Waukesha, WI) kontroll, fiatal majmoknál (n = 12), kontroll, középkorú majmoknál (n = 15) és idős, 2-es típusú cukorbeteg majmoknál (n = 22). Az idősebb diabéteszes majmoknál a vérnyomás szignifikánsan emelkedett (p < 0,01), míg a szívfrekvencia nem változott.
T1DM-ről már beszámoltak cynomolgus majmoknál (Wagner és mtsai., 2001). Ezek a majmok a megjelenéskor nem elhízottak, és naponta exogén inzulint igényelnek a hiperglikémia szabályozásához és a ketózis megelőzéséhez. A T1DM-majmok nem olyan inzulinrezisztensek, mint a T2DM-majmok, és az exogén inzulinadagok napi 6 és 26 U között mozognak (körülbelül 2 U/kg testsúly/nap). A T2DM és T1DM majmok egy csoportjánál összehasonlították a glikémiás és lipid- és lipoprotein méréseket a korban megegyező, nem diabéteszes majmokkal, akik ugyanazt a chow étrendet fogyasztották (Wagner és mtsai., 2001). A T1DM és T2DM majmok éhgyomri vércukorértékei hasonlóan emelkedtek (187 ± 8, illetve 174 ± 39 mg/dl), mint a kontrolloké (68 ± 4 mg/dl). A HbA1c-szint azonban sokkal magasabb volt a T1DM-majmoknál (17 ± 0,2%), mint a T2DM-majmoknál (9 ± 1%), és mindkettő magasabb volt a nem cukorbetegeknél (4 ± 0,3%). Ennek oka az lehet, hogy a T2DM-majmok szigetsejtjeiben megmaradt némi endogén inzulintermelés, amely az exogén inzulinadagok kimerülésével némi glikémiás kontrollt biztosít. Ez a T1DM-ben az étkezést követő inzulinszekréció hiánya miatt magasabb posztprandiális glikémiának is betudható. Ezzel szemben a teljes plazma koleszterin koncentrációja magasabb volt a T2DM majmokban a T1DM és a nem cukorbeteg majmokhoz képest. A T2DM-majmok megnövekedett összkoleszterin-koncentrációja a nagyobb VLDL-koleszterin-koncentrációnak volt köszönhető, az LDL-koleszterin-koncentrációban nem volt különbség a csoportok között. A trigliceridben gazdag VLDL-részecskék növekedése összhangban van a plazma trigliceridszintjének emelkedésével a T2DM-majmokban (354 ± 121 mg/dl) a T1DM-majmokhoz (125 ± 24 mg/dl) és az életkoruknak megfelelő kontrollmajmokhoz (85 ± 13 mg/dl) képest.
A leíró adatok (testsúly, életkor stb.) vagy klinikai adatok (hyperinsulinaemia, hosszan tartó hyperglikémia és hypertrigliceridémia jelenléte ketózis nélkül) longitudinális értékelése nélkül nehéz megkülönböztetni a T1DM-et a T2DM előrehaladottabb eseteitől majmoknál. Szigetsejt-ellenes antitesteket nem találtak T2DM-es majmokban (Wagner és mtsai., 1996b), és jelen lehetnek T1DM-es majmokban; ezek az antitestek azonban gyakran csak a szigetsejtek pusztulásának korai szakaszában találhatók (Riley és Maclaren, 1991).
Az STZ-DM a T1DM-hez hasonló inzulinfüggő állapotot eredményezhet. Nem hiperglikémiás majmokban a viszonylag normális éhgyomri glükózkoncentráció ellenére az IVGTT során károsodott glükóz eltűnés és csökkent inzulinválasz fordul elő (Litwak és mtsai., 1998a). Így a dózistól, az injekciók számától és néhány ismeretlen, az érzékenységet meghatározó tényezőtől függően a majmoknak különböző mennyiségű exogén inzulinra lehet szükségük. Általában az STZ-DM majmok nem inzulinrezisztensek, és az inzulinadagok egy vizsgálatban napi 4 és 48 U között mozogtak (kb. 1,0-5,0 U/kg testsúly/nap) (Litwak et al, 1998a).
Amikor IVGTT-t végeztek STZ-DM majmokon az indukció előtt és 31 idősebb majomnál (>15 év), amelyek életkorilag illeszkedtek a T2DM majmokhoz (Wagner és mtsai., 2001), minden cukorbeteg majomnál csökkent a glükóz eltűnésének sebessége (Kglc < 1,4) a nem cukorbeteg majmokhoz képest (Kglc > 2,7). A csökkent kiürülési sebesség miatt a glükóz AUC értéke minden típusú diabéteszes majomnál megnövekedett. Az inzulin AUC azonban a T2DM különböző típusai és stádiumai szerint változott (lásd még a 14.1. ábrát és a 14.2. táblázatot). A T1DM-majmoknál volt a legkevesebb inzulinválasz a glükóz-kihívásra, őket követték az STZ-DM-majmok (ami az STZ dózisától függően változik, és teljes béta-sejtpusztuláshoz vezethet). A T2DM-majmoknak átlagosan viszonylag normális inzulin-AUC-értékük volt, de az értékeket két különböző válasz során átlagolták. A bazális hiperinsulinémiában szenvedőknél a glükóz-kihívásra adott válaszként az inzulinszekréció mérséklődött, az inzulin AUC-értékük nagyjából megegyezett a nem cukorbetegekével. Az alacsony vagy normális bazális inzulinszinttel rendelkezők szintén kevés választ adtak az inzulinkihívásra, ami a T1DM-majmokhoz hasonló, csökkent AUC-t eredményezett (Wagner és mtsai., 2001). A nem cukorbeteg állatok közül a fiatalabb állatok inzulin AUC-ja alacsonyabb volt, mint az idősebb majmoké, ami kisebb inzulinrezisztenciára utal (Wagner és mtsai., 2001).