Free Press

Timemagazines liste over de bedste opfindelser i 2006 omfattede en usædvanlig opfindelse. Det var ikke en gadget; det var en kat.

“Elsker du katte, men din næse gør det ikke?” spurgte magasinet. “Et firma i San Diego avler katte, der er naturligt allergivenlige.” Der var en 15 måneders venteliste til de “snøftsikre kattekillinger”, som blev solgt for 3.950 dollars eller mere.

Selskabet, der solgte kattene, Allerca, havde udnyttet en fristende drøm for allergivenlige katteelskere: den allergivenlige kat. Da kun to gener er ansvarlige for, at katte er et problem for mange mennesker, syntes det at være en helt igennem smart idé at skabe katte uden disse gener eller simpelthen at avle katte med versioner af generne, der gjorde dyrene mindre allergifremkaldende.

Men indtil videre er katteelskere med kløende øjne blevet skuffede.

I 2010 var Allerca holdt op med at modtage ordrer – og retssagerne stod i kø. De nifflesikre kattekillinger kom aldrig til verden. Nogle vrede kunder sagde, at de aldrig modtog en killing, mens andre fik tilsendt en kat, der udløste deres allergi.

Men for alle dem, der ikke har opgivet håbet, kan der være nye muligheder rundt om hjørnet. En allergisk ejer kan åbne en dåse med allergibekæmpende mad – til katten. Eller måske vaccinere katten, så den producerer færre allergener. Og allergisprøjter til ejere kan måske gå fra besværlige ugentlige eller månedlige injektioner til en sprøjte, der giver øjeblikkelig lindring.

Den nye genredigeringsteknologi kaldet CRISPR/Cas9 kan måske endda komme til undsætning og levere den ultimative drøm til dem, der har råd til det: en kat, der slet ikke producerer allergener. Et firma har gjort visse fremskridt med at anvende CRISPR/Cas9 på katte.

Succes med at tæmme katteallergi kan give gode nyheder for folk, hvis allergi ikke har noget med katte at gøre. Hvis nogen af de foranstaltninger til bekæmpelse af katteallergi viser sig at være sikre og effektive, kan de anvendes mod andre allergener, især luftbårne allergener som pollen, hundeskæl eller støvmider. Med op til 30 % af verdens befolkning, der lider af luftbårne allergener, er der masser af løbende næser, der skal tørres op.

Når det drejer sig om katteallergi, er den største synder Fel d1, et lille protein, der primært produceres i kattes spyt- og talgkirtler. Fel d1 findes i flager af dødt hud, eller skæl, og spredes til hår, når katten slikker sig. Det er således ikke kattehår, som folk er allergiske over for, men blot hår, der er belagt med kattespyt.

Et enestående mål

Som allergener kommer Fel d1 vidt omkring. Det klæber til hår og tøj, så det transporteres let fra sted til sted. Det holder sig i uger eller måneder, før det nedbrydes. Det er let og bliver let luftbårent, hvilket gør det endnu mere lumsk. Faktisk har selv huse uden kat en tendens til at have lidt Fel d1 i støvet, siger immunolog Martin Chapman, formand og administrerende direktør for Indoor Biotechnologies, et firma i Charlottesville, Va., der tester for allergener og allergier.

Alle katte producerer en vis mængde Fel d1, men det betyder ikke, at alle katte er lige allergifremkaldende. Ved test af hundredvis af katte fandt Indoor Biotechnologies niveauer, der varierede fra blot 5 mikrogram Fel d1 pr. gram pels til 2.000 mikrogram. Variationer i to nøglegener er årsag til denne variation, men ingen ved præcis, hvilke versioner af generne der resulterer i katte med lavt allergi.

Og det er ikke klart, hvilken funktion Fel d1 har hos katte. Løver og andre store katte har deres egen version af proteinet, siger Chapman. Så det ser ud til at være blevet hængende i løbet af katteevolutionen – hvilket tyder på, at proteinet gør noget. Hankatte, der ikke er blevet kastreret, har tendens til at have de højeste Fel d1-niveauer, som er blevet sat i forbindelse med mandlige hormoner. På baggrund af denne forbindelse og proteinets lighed med andre molekyler kan Fel d1 være et feromon, et kemisk stof, der bruges til at kommunikere via duft. Men det er uvist, om katte har brug for proteinet for at være sunde.

Al denne usikkerhed har gjort allergier hos katte vanskelige at håndtere. Indtil videre er mulighederne begrænsede. Folk kan tage antihistaminer og anden medicin for at mindske symptomerne, men medicinen stopper ikke allergien.

Traditionelle allergiindsprøjtninger, også kendt som immunterapi eller desensibiliseringsterapi, har til formål at genoptræne en persons immunsystem til at være mindre følsomt over for allergenet. Men disse skud er en forpligtelse; en patient kan have brug for op til 100 injektioner over tre til fem år. Nogle mennesker kan undgå nåle ved dagligt at tage daglige dråber under tungen af de samme allergener, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration, som i injektionerne. Men denne behandling er en off-label-anvendelse, så den er ofte ikke dækket af forsikringen.

“Desensibiliseringsterapi har været den eneste behandling i årtier”, siger Gerald Nepom, direktør for Immune Tolerance Network i Seattle, en forskningsgruppe, der finansieres af National Institutes of Health. Præcis hvordan desensibilisering virker, er stadig ikke helt forstået. Men den grundlæggende idé er, at når immunsystemet udsættes for små mængder af allergener, får det kroppen til at danne antistoffer, der blokerer en del af den allergiske reaktion. Desværre, siger Nepom, fjerner desensibilisering som regel ikke alle symptomer, og virkningerne er ikke altid permanente.

Alle de nyere metoder, der undersøges, fokuserer på Fel d1, enten ved direkte at neutralisere det eller ved at blokere dets interaktion med det menneskelige immunsystem. Der er hård konkurrence om at finde en effektiv løsning på katteallergi på grund af det store potentielle marked – ca. 10 % (nogle anslår 20 %) af alle mennesker er allergiske over for katte.

Muligheden for at anvende de indhøstede erfaringer på andre allergier er også et stærkt incitament.

Forbedring af immunterapi

Et af problemerne med traditionel immunterapi er, at den forsøger at stoppe et af de senere trin i den allergiske reaktion, nemlig den histaminproducerende del, der er kendt som immunoglobulinE- eller IgE-reaktionen. Men det er kun en del af kroppens reaktion på et allergen.

“Vi ser allergi som en immunaktiveringssymfoni”, siger Nepom. I stedet for en snæver kæde af enkeltstående hændelser er det mere som et orkester med mange molekylære spillere, der optræder på kommando.

I dag, siger Nepom, er allergiforskere ved at få bedre styr på den enkelte spillers rolle. “Det er som at finde ud af, hvilken del af orkestret der skaber problemet. Er det hornsektionen eller strygerne, eller er der en enkelt obo-spiller, der går amok?” Hvis man ved det, kan det hjælpe forskerne med at målrette immunsystemets aktører mere effektivt.

En forskningsgruppe, der er finansieret af Immune Tolerance Network, er f.eks. ved at afslutte et klinisk forsøg under navnet CATNIP for at afprøve det, der kaldes en “allergen-plus”-tilgang. Forskerne kombinerer små mængder Fel d1 med et antistof, der blokerer et stof, som er vigtigt for udløsningen af den allergiske reaktion. Stoffet er et protein kaldet TSLP, eller thymic stromal lymphopoietin, som kan være en af de uartige oboister, fordi det er med til at udløse og vedligeholde allergiske reaktioner. Ideen er, hvis det virker, at en patient vil udvikle en langvarig tolerance efter et års allergiindsprøjtninger i stedet for de tre til fem år, som de nuværende behandlinger varer.

Andre dele af den allergiske reaktion er også primære mål, siger immunolog Jamie Orengo fra Regeneron Pharmaceuticals i Tarrytown, New York (Regeneron er en af de største økonomiske støtter af Society for Science & the Public, som udgiver Science News).

Selskabet har designet antistoffer, der er meget specifikke over for Fel d1. Antistofferne binder sig til og låser allergenet inde, før en allergisk persons immunsystem har en chance for at reagere på det. Der er tale om en forstærket version af traditionel immunterapi, som også kunne være rettet mod andre allergener, siger Orengonotes.

“Vi behøver ikke at være afhængige af den menneskelige krop; vi kan fremstille disse antistoffer i laboratoriet i stedet for at vente på, at de bliver dannet af personen selv”, siger Orengo. Hendes hold rapporterede i 2018 i Nature Communications, at forsøg i mus og hos personer med katteallergi viste en reduktion af allergisymptomer efter blot én behandling, der svarede til flere års konventionel immunterapi, hvor størstedelen af personerne opnåede så meget som en 60 procent reduktion af næsesymptomer.

Onsigt: Selv om denne fremgangsmåde er meget hurtigtvirkende, genoptræner den ikke personens immunsystem. En patient, der modtager behandlingen, vil have brug for periodiske boostere, måske med få måneders mellemrum.

Specielt kattefoder

Da spyt er den største kilde til Fel d1, tester forskere hos Nestlé Purina kattefoder, der indeholder et antistof, som binder sig til proteinet i spyt, når katten spiser. Antistoffet blokerer bindingsstederne på allergenet og gør det stort set uigenkendeligt for det menneskelige immunsystem. Antistoffet forhindrer ikke katten i at producere allergenet.

“Det var faktisk en vigtig strategi bag vores forskning”, siger immunologen Ebenezer Satyaraj, som leder forskningen på Purina Institute i St. “Vi ønskede ikke at stoppe produktionen af Fel d1, fordi det i øjeblikket ikke er klart, hvilken rolle det spiller i katten.”

Test indtil videre tyder på, at foderet kan slå mængden af aktivt allergen på kattehår ned med omkring halvdelen (SN: 8/31/19, s. 5). Det kan være nok til at give lindring til nogle mennesker med mild til moderat allergi; virksomheden forventer at markedsføre kattefoderet til forbrugerne engang i år. Men folk med alvorlige allergier eller astma kan muligvis ikke tåle nogen mængde Fel d1 uden symptomer, siger Michael Blaiss, administrerende medicinsk direktør for American College of Allergy, Asthma and Immunology.

Vaccinér katten

Der er katteelskere derude, som nok ville være gladere for at lade katten få vaccinationerne. Så en anden ny tilgang sigter mod at vaccinere katte mod deres egen Fel d1. Vaccinen stimulerer kattens immunsystem til at producere antistoffer, der binder sig til Fel d1. Denne binding skjuler proteinet, så menneskers immunceller ikke længere genkender det og reagerer.

Forskere hos HypoPet AG i Zürich har forsynet et inaktivt fragment af en virus med dusinvis af Fel d1-molekyler. “Hvis man får allergenet til at ligne en virus, tror immunsystemet, at det er en virus”, siger Martin Bachmann, der er videnskabelig chef for HypoPet og immunolog ved universitetet i Bern i Schweiz. Denne trojanske hest udløser derefter kattens immunsystem til at begynde at se Fel d1, som det normalt ignorerer, som en invaderende faktor.

I en indledende test på mere end 50 katte stimulerede tre injektioner af vaccinen, der blev givet med tre ugers mellemrum, produktionen af antistoffer, der var specifikke for allergenet, og reducerede kattens Fel d1-sekretion med mere end halvdelen uden at skade kattene, rapporterede forskerne i juli 2019 i Journal of Allergy and Clinical Immunology. Virksomheden planlægger yderligere sikkerhedstest, siger Bachmann. HypoPet arbejder sammen med de amerikanske og europæiske myndigheder for at bringe vaccinen på markedet.

Den hypoallergene kat

Det er stadig målet for nogle forskere at fremstille en kat, der slet ikke producerer nogen allergener. Det faktum, at nogle katte har et naturligt lavt indhold af Fel d1, tyder på, at de kunne avles, hvilket Allercatried og mislykkedes for ti år siden. Men det er frustrerende, at man ikke bare kan avle to katte med et lavt Fel d1-niveau og få et kuld fuld af hypoallergene killinger.

Katteopdrætter Tom Lundberg har opdrættet sibiriske katte i mere end ti år i Oregon med det udtrykkelige mål at avle katte med lavt allergifremkaldende indhold. Lundberg er selv allergisk over for katte. Han blev fascineret af sibiriske katte efter at have ejet en, som han ikke var allergisk over for. En anden gav ham en “snottet næse og kløende øjne”, siger han.

Da han længe har målt sine kattes allergenniveauer og fulgt resultaterne af avl, kan Lundberg bekræfte, at der ikke er nogen måde at garantere, at alle killinger i et kuld vil ramme den genetiske jackpot. Han og hans kone, Meredith, sælger nu de katte, de avler, på grundlag af deres Fel d1-niveauer. De katte, der er testet med de laveste niveauer, får de højeste priser, op til 5.200 USD for en killing i det “ekstremt lave” område med mindre end 1 mikrogram Fel d1 pr. gram pels. Kun ca. 1 ud af 15 af de killinger, han opdrætter fra katte med lavt allergi, er i denne kategori, siger Lundberg. Han har modtaget hundredvis af opkald fra folk, der har opgivet sibiriske katte, som opdrætterne havde påstået var hypoallergene.

“De vil sige, at killingerne er “avlet fra hypoallergene linjer”,” siger han. “Det er ligesom at sige, at majs blev avlet fra majs – det er meningsløst.” Han foreslår, at alle, der er interesserede i at købe en allergivenlig kat, insisterer på at se testresultaterne. Han bemærker også, at købere med alvorlige allergier måske ikke kan tåle nogen som helst mængde Fel d1.

IndoorBiotechnologies forsøger at genmanipulere en kat, der ikke producerer Fel d1. “Vi arbejder på det”, siger Chapman, der har grundlagt virksomheden. Indoor Biotechnologies har brugt genredigeringsværktøjet CRISPR/Cas9 til at slette de gener, der koder for produktionen af Fel d1, kaldet Ch1 og Ch2, i kattecellekulturer og har søgt om patent på denne teknik.

Snart vil virksomheden forsøge at fjerne generne i kattes spytvæv i en laboratorieskål for at sikre sig, at Fel d1 ikke længere produceres, siger Nicole Brackett, der er forsker på apostrodoktorat i virksomheden. Hun har analyseret DNA-sekvensen af Ch1- og Ch2-generne hos 50 katte og planlægger at gøre det samme med yderligere 200 katte for at indsnævre den bedste genregion, der skal angribes med CRISPR/Cas9.

Hvis det genetiske trick virker, vil de manipulerede katte mangle en del af eller alle de gener, der er nødvendige for at lave Fel d1. Da nogle katte naturligt producerer meget lidt Fel d1 uden nogen sundhedsskadelige virkninger, mener man, at det sandsynligvis ikke vil skade katte, hvis man forhindrer dem i at danne proteinet. Men forskerne vil ikke vide det med sikkerhed, før nogen forsøger sig med det. “Det er netop grunden til at lave eksperimentet”, siger Chapmans.

Typisk ville det for at fremstille en sådan kat kræve, at genet slettes fra et embryon, som så ville blive implanteret i en hunkat og blive født til termin. Men Chapman ønsker ikke at gå ind i avlsbranchen. I stedet håber han, at han i sidste ende kan redigere generne hos voksne katte i lighed med de genterapier, der nu udvikles til mennesker, og som anvender en uskadelig virus til at levere genredigeringsværktøjer. Ved nylige forsøg er det lykkedes at redigere generne i voksne mus og endda i mennesker med seglcellesygdom (SN: 21/12/19 & 1/4/20, s. 28).

Hvis en sådan virus kunne levere et genetisk værktøj, der redigerer generne for Fel d1 – måske ved at lade en dyrlæge injicere det ind i kattens spytkirtler eller som en topisk anvendelse for at nå talgkirtlerne i huden – “det ville være spændende,” siger Chapman.

En af de forskere, der arbejder på at udrydde katteallergi, vil dog ikke stå i kø for at få nogen injektioner. Bachmann fra HypoPet siger, at han og hans søn er allergiske over for katte. Da han blev spurgt, om han ville prøve nogen af de nye allergibehandlinger, svarede han nej. “Jeg elsker ikke katte så meget”, siger han. “Jeg er mere et hundemenneske.”