Dette kapitel er relateret til et af målene i afsnit C(i) fra CICM Primary Syllabus 2017, som forventer, at eksaminanden skal “definere og forklare dosis-effekt-relationer for lægemidler, herunder dosis-respons kurver med henvisning til … potens og effekt”. Dette er ret grundlæggende begreber inden for farmakodynamik, og derfor er det så meget desto mere forunderligt, at disse spørgsmål aldrig er dukket op i CICM Part I-eksamen, især i betragtning af, hvor glade eksaminatorerne er for grafer, og hvor godt dette emne egner sig til en tværgående viva-eksamen.
Da der ikke er nogen forklaring på dette i Birkett (2009), falder den første prioritet for revision af dette emne på “Basic and Clinical Pharmacology” af Katzung et al. Den 14. (elektroniske) udgave indeholder i kapitel 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, af Mark von Zastrow) et afsnit kaldet “Relationship between drug dose & clinical response”. Bortset fra at dette afsnit bryder reglerne om ansvarlig brug af ampersand, er det tilfredsstillende til eksamensforberedelse. Dets indhold er anvendt til nedenstående definitioner. Den gyldne standard for alle farmakologiske definitioner uden for eksamenssammenhæng er International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al., 2003), som der henvises til overalt, hvor de officielle universitetslærebøger er utilstrækkelige.
Sammenfattende:
- Potency er den koncentration (EC50) eller dosis (ED50) af et lægemiddel, der kræves for at frembringe 50 % af dette lægemiddels maksimale virkning.
- Efficacy (Emax) er den maksimale virkning, der kan forventes af dette lægemiddel (i.e. når denne effektstørrelse er nået, vil en forøgelse af dosis ikke give en større effektstørrelse)
- Intrinsisk aktivitet er lægemidlets maksimale effekt som en brøkdel af den maksimale effekt, der produceres af en fuld agonist af samme type, der virker gennem de samme receptorer under de samme betingelser
Potens
I henhold til Katzung defineres potens som
“…. den koncentration (EC50) eller dosis (ED50) af et lægemiddel, der kræves for at frembringe 50 % af lægemidlets maksimale virkning. “
Værdien af et lægemiddels potens bør angives i form af en dosis, dvs. i vægtenheder. I betragtning af denne kildes forrang i den officielle litteraturliste må man gå ud fra, at dette er den gospelkollegiale definition til eksamensformål. Der findes også andre mulige definitioner, som både er mindre besværlige og mindre præcise. Wikipedia definerer det f.eks. som “den mængde, der kræves for at frembringe en effekt af en given intensitet”, hvilket er mindeværdigt kort, men meget vagt. Hvis der var en officiel definition uden for CICM’s primære eksamensforberedelse, måtte det være den fra International Union of Pharmacology nomenklaturdokumentet (Neubig et al, 2003), som lyder:
” et udtryk for et lægemiddels aktivitet i form af den koncentration eller mængde, der er nødvendig for at frembringe en bestemt virkning.”
IUP tilføjer også, at det er “et upræcist udtryk, som altid bør defineres yderligere” (f.eks. i form af EC50), og klager over, at udtrykket “undertiden, fejlagtigt, anvendes til at henvise til den maksimale opnåelige effekt”. Disse klager udgør ikke nogen del af denne definition, og den er ikke beskrevet som en definition i sig selv, men snarere som “foreslået brug”.
Også. Det fungerer nok bedre med et eksempel.
- Både lægemiddel A og lægemiddel B opnår den samme maksimale virkning, dvs. de har samme effekt.
- Men lægemiddel A opnår denne virkning ved en lavere dosis.
- Dermed har lægemiddel A en højere potens end lægemiddel B.
Relativ potens er en variant, hvor man i stedet for at bruge enheder til at beskrive den dosis, der kræves for at opnå et bestemt endepunkt, ender man med at bruge et forhold mellem ækvivalente doser; dvs. man kan sige, at lægemiddel A er 100 gange mere potent end lægemiddel B, fordi det opnår den samme virkning med 1/100 af dosis.
Effektivitet
Effektivitet i Katzung diskuteres ved hjælp af udtrykket “maksimal effekt” eller Emax, og der gives ingen specifik definition (sandsynligvis fordi dette bedre kan forklares ved hjælp af et eksempel). For igen at ty til kolonnen “suggested usage” fra Neubig et al (2003) er effektivitet
“begrebet … til at udtrykke den grad, i hvilken forskellige agonister producerer varierende responser, selv når de besætter den samme andel af receptorerne.”
Definitionen er faktisk tilpasset fra Stephenson (1956), på receptorteoriens helt tidlige alder. Stephenson havde brug for at diskutere virkningen af agonistiske stoffer på vævene:
“Forskellige stoffer kan have varierende kapacitet til at udløse et respons og besætter derfor forskellige andele af receptorerne, når de frembringer samme respons. Denne egenskab vil blive omtalt som lægemidlets effektivitet.”
Det vigtigste at forstå her er, at et lægemiddel, når det besætter receptoren, ikke som standard producerer én standardreaktionsenhed. Det kan give et fuldstændigt respons, eller intet respons, eller et delvist respons. Emax er således den maksimale effekt, der kan forventes af dette lægemiddel; dvs. når først denne effektstørrelse er opnået, vil en stadig højere dosis af lægemidlet ikke medføre en forøgelse af effektstørrelsen.
Dette er naturligvis ikke noget, der kan måles ensartet for alle lægemidler (hvilke enheder ville du bruge?). Men det er stadig muligt at udtrykke denne variabel numerisk, som et forhold mellem lægemidlets maksimale virkning og den maksimale virkning af en kendt potent agonist. Dette kaldes intrinsisk aktivitet, som den altid videnskabelige International Union of Pharmacology har omdøbt til den maksimale agonisteffekt:
“Den maksimale virkning, som en agonist, hvad enten den er konventionel eller invers, kan fremkalde i et givet væv under bestemte forsøgsbetingelser. Den udtrykkes bedst som en brøkdel af den effekt, der frembringes af en fuld agonist af samme type, der virker gennem de samme receptorer under de samme betingelser.”
IUP understregede, at det kun er fornuftigt at diskutere den maksimale agonisteffekt inden for rammerne af specifikke eksperimentelle betingelser, “fordi maksimale effekter er stærkt afhængige af de eksperimentelle betingelser, såsom det anvendte væv, niveauet af receptorekspression, den anvendte type måling (f.eks. IP3 vs. Ca2+, vs. kontraktion eller sekretion) og ændringer i signaltransduktionseffektiviteten.” En anden vigtig ting at bemærke er, at udtrykket har en anden betydning i den kliniske kontekst end i det farmakologiske laboratorium. In vitro kan maksimal effektivitet måske opnås ved en tilstrækkelig høj koncentration af lægemidlet, men in vivo vil patienten helt sikkert være død af bivirkningerne. I klinisk sammenhæng er maksimal effekt derfor den maksimale virkning, som kan opnås af rimelige mennesker hos den intakte levende patient. Lægemidlets effektivitet er igen en helt anden sag
Dette er igen en af de ting, der er lettere at forklare med en graf.
Her opnår lægemiddel A en højere maksimal effekt end lægemiddel B. Lægemiddel A siges derfor at være mere effektivt.
Her opnår både lægemiddel A og lægemiddel B den samme maksimale effekt, dvs. de har lige stor effektivitet. Lægemiddel A opnår dog denne virkning ved en lavere dosis (dvs. lægemiddel A har højere potens end lægemiddel B).
Her opnår både lægemiddel A og lægemiddel B den samme maksimale virkning, dvs. de har samme effektivitet. Ved EC50 er lægemiddel B mere potent end lægemiddel A. Både lægemiddel A og lægemiddel B opnår den maksimale virkning (Emax) ved den samme dosis (dvs. de har samme maksimale effekt). Lægemiddel B opnår dog denne virkning med en lavere dosis. Lægemiddel A har imidlertid en stejlere dosis-respons kurve end lægemiddel B – en stigning fra EC50 til Emax opnås med en relativt lille stigning i dosis.