Free Press

Er du sikker på, at patienten har subklinisk hyperthyreose?

Subklinisk hyperthyreose (SH) defineres biokemisk ved et lavt (eller ikke påviseligt) niveau af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) med et normalt frit T4-niveau i serum og normale samlede T3-niveauer i serum som følge af sygdom i skjoldbruskkirtlen eller exogent overskud af skjoldbruskkirtelhormon. Prævalensen af SH er ca. 1 %, selv om den har tendens til at være mere almindelig i områder med relativ jodmangel. Til sammenligning forekommer åbenlys hyperthyreoidisme, når TSH-niveauet er lavt (eller ikke kan påvises), og det frie T4- og/eller det samlede T3-niveau er forhøjet. Det er vigtigt at skelne mellem SH og åbenlys hyperthyroidisme, da de i de fleste tilfælde kan håndteres forskelligt.

SH kan skyldes exogent eller endogent skjoldbruskkirtelhormonoverskud. Eksogen SH opstår, når en patient indtager for meget skjoldbruskkirtelhormon, enten bevidst eller utilsigtet. Et eksempel på forsætligt overskud af skjoldbruskkirtelhormon er brug af levothyroxin (LT4) for at opnå undertrykte TSH-niveauer hos patienter med skjoldbruskkirtelkræft. Hos patienter, der tager skjoldbruskkirtelhormon som erstatning, kan nogle simpelthen tage for meget eller have fået ordineret en højere dosis skjoldbruskkirtelhormon end nødvendigt og har brug for en justering.

Endogen SH kan opstå som følge af toksisk multinodulær struma, solitær autonomt fungerende knude, Graves’ sygdom og thyroiditis (dvs. subakut, tavs og postpartum thyroiditis). SH som følge af nodulær sygdom har tendens til at være persisterende, mens SH som følge af Graves’ sygdom kan være enten forbigående eller persisterende. SH i forbindelse med Graves’ sygdom kan gå i en midlertidig eller permanent remission. SH som følge af thyreoiditis er normalt forbigående.

Patienter med SH er ofte asymptomatiske. Når der er symptomer til stede, ligner de symptomerne hos patienter med åbenlys hyperthyreoidisme, selv om de normalt er mildere. Symptomer på SH omfatter, men er ikke begrænset til, træthed, hjertebanken, angst eller andre ændringer i humør, varmeintolerance, diaphorese, tremor, vægttab og løs afføring eller diarré.

På fysisk undersøgelse kan patienter med SH kun have minimale tegn på hyperthyreoidisme, som omfatter takykardi, atrieflimren, varm og/eller fugtig hud, tremor, hyperrefleksi og skjoldbruskkirtelforstørrelse med eller uden knuder. Hos patienter med Graves’ sygdom kan de have yderligere tegn som f.eks. Graves’ oftalmopati eller Graves’ dermopati. Ved Graves’ oftalmopati kan patienterne ved undersøgelsen præsentere sig med proptose, øjenlågsforhøjning og/eller stirren på øjnene. Ved Graves’ dermopati, som er relativt sjælden, kan patienterne ved undersøgelsen vise sig med en fortykkelse af huden, især i den nedre del af skinnebenet. De kan også have ubehag i de(t) involverede område(r).

Nøglelaboratoriefund for SH omfatter skjoldbruskkirtelfunktionstest (TSH, frit T4 og total eller frit T3), der viser det ovenfor nævnte mønster med et lavt (eller undertrykt) TSH-niveau, normalt frit T4-niveau og normalt total T3-niveau.

Hvad kan patienten ellers have?

Den differentielle diagnose af subklinisk hyperthyreose (SH) omfatter enhver sygdom eller proces, der forårsager et lavt TSH-niveau, såsom åbenlys hyperthyreose, central hypothyreose, ikke-thyreoidealignende sygdom, medicinering, aldersrelaterede ændringer og graviditet.

Selv om åbenlys hyperthyreose viser sig med et lavt TSH-niveau, kan den let adskilles fra SH, fordi det frie T4-niveau og/eller det samlede T3-niveau er forhøjet ved åbenlys hyperthyreose. Typisk, men ikke altid, er patienter med åben hyperthyreoidisme mere symptomatiske end patienter med SH. Ældre patienter har tendens til at være mindre symptomatiske og kan præsentere sig med unormale laboratorieværdier, men få eller ingen symptomer.

Central hypothyroidisme opstår på grund af hypofyse- eller hypothalamusdysfunktion. Dette forårsager et lavt TSH, men niveauerne af frit T4 og samlet T3 er også lave eller i det mindste i det lavnormale område. Central hypothyreose bør mistænkes hos patienter med en historie af sellar- eller suprasellær kirurgi eller hos patienter med hypofyseforstyrrelser.

Non-thyroidal sygdom er en almindelig årsag til lave TSH-niveauer hos hospitalsindlagte patienter. Det typiske mønster af skjoldbruskkirtelfunktionstest hos patienter med ikke-thyreoideal sygdom er lavt TSH-niveau, normalt frit T4-niveau og lavt samlet T3-niveau. Når dette mønster ses hos patienter, der er syge, er der normalt ikke behov for nogen indgriben. Skjoldbruskkirtelfunktionsprøverne kan blot gentages, når patienten er kommet sig over den akutte sygdom. Sjældent kan en patient have egentlig hyperthyreose i forbindelse med ikke-thyreoidea-sygdom.

Visse medikamenter kan også forårsage lave TSH-niveauer. Den hyppigste mistænkte er kortikosteroidbehandling, som er velkendt for at undertrykke TSH-niveauet. Andre lægemidler omfatter dopamin og dobutamin.

I nogle raske ældre patienter kan TSH-niveauet være lavt på grund af en ændring i setpunktet for hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtelaksen eller et fald i clearance af skjoldbruskkirtelhormon. Hos disse patienter kan TSH-niveauet være under det normale, men det er ikke fuldstændig undertrykt (ikke påviseligt)

Under graviditet er TSH-referenceintervallerne anderledes end hos ikke-gravide personer. På grund af normale fysiologiske ændringer har TSH-niveauer (især i første trimester) tendens til at være lave eller i det lavnormale område med let forhøjede frie T4-indeks og samlede T3-niveauer. Serum frit T4 målt ved nogle et-trins analoge assays er uhensigtsmæssigt lavt i graviditet og bør ikke måles ved disse assays under graviditet.

En fuldstændig anamnese og fysisk undersøgelse sammen med en grundig gennemgang af laboratorieresultaterne kan hjælpe med at skelne SH fra disse andre tilstande.

Nøglelaboratorie- og billeddannelsesprøver

De vigtigste laboratorieprøver, der er nødvendige til diagnosticering af subklinisk hyperthyreoidisme (SH), er skjoldbruskkirtelfunktionsprøver, specifikt TSH, fri T4 og total eller fri T3. SH er forbundet med et lavt (eller undertrykt) TSH med normalt frit T4 og normalt totalt T3. Laboratorieundersøgelserne bør gentages for at bekræfte diagnosen.

Når diagnosen er blevet bekræftet, skal ætiologien for patientens SH bestemmes. Thyroid-antistoffer kan hjælpe med at skelne Graves’ sygdom fra andre årsager til SH. Det mest specifikke antistof for Graves’ sygdom er thyroidstimulerende immunglobulin (TSI), som kan måles af de fleste referencelaboratorier.

På patienter med mistanke om thyreoiditis kan det være nyttigt at få målt thyroideaperoxidase-antistof- og thyroglobulin-antistofniveauer, da de ofte er positive i tilfælde af thyroiditis. De er dog også normalt positive hos patienter med Graves’ sygdom.

I tillæg til laboratorieundersøgelser er billeddannende undersøgelser nyttige til bestemmelse af ætiologien af SH. Optagelse af en ultralydsundersøgelse af skjoldbruskkirtlen giver oplysninger om skjoldbruskkirtlens overordnede struktur og egenskaber. Hos patienter med Graves’ sygdom eller thyroiditis er skjoldbruskkirtlen normalt forstørret og har et heterogent udseende. Hos patienter med multinodulær struma og/eller solitære autonomt fungerende knuder kan ultralydsundersøgelsen af skjoldbruskkirtlen karakterisere antallet og størrelsen af knuderne.

Et endnu mere specifikt end en ultralydsundersøgelse af skjoldbruskkirtlen er en 4-6 og 24-timers optag og scanning af radioaktivt jod (I-123) i skjoldbruskkirtlen. Resultaterne af scanningen kan være meget nyttige til at klarlægge ætiologien for patientens SH. Hvis 24-timers optagelsen og scanningen viser diffus optagelse i hele skjoldbruskkirtlen og en forhøjet optagelse, er den sandsynlige diagnose Graves’ sygdom. Hvis optagelsen og scanningen viser “hot nodule(s)” eller specifikke områder med øget optag, passer dette til diagnosen multinodulær struma eller en solitær autonomt fungerende knude. Endelig, hvis optagelsen og scanningen viser nedsat optag i skjoldbruskkirtlen, er den sandsynlige diagnose thyroiditis eller overdreven indtagelse af eksogent skjoldbruskkirtelhormon.

Andre tests, der kan vise sig nyttige diagnostisk

Ud over de symptomer og tegn, der er nævnt ovenfor, kan subklinisk hyperthyreose (SH) have specifikke virkninger på det kardiovaskulære system og på knoglemetabolismen. Derfor vil andre test, der kan være nyttige ved beslutning om, hvordan en bestemt patient med SH skal behandles, omfatte en kardiovaskulær og en evaluering af knoglemineraltætheden.

I flere undersøgelser er der identificeret en sammenhæng mellem SH og atrieflimren. Patienter med SH har en 2,8-5 gange øget risiko for at udvikle atrieflimmer; denne risiko er højere hos patienter over 60 år og hos patienter med fuldstændig undertrykte (ikke påviselige) TSH-niveauer. Behandling af SH har vist sig at forbedre denne risiko. Forholdet er ikke lige så klart mellem SH og andre typer af hjerte-kar-sygdomme. Hos patienter med en historie med atrielle arytmier eller underliggende hjertesygdom og hos patienter over 60 år vil det være rimeligt at overveje at foretage en kardiologisk evaluering.

Denne evaluering kan omfatte et eller alle af følgende: elektrokardiogram, ambulant Holter-monitor og ekkokardiogram. Resultaterne af denne evaluering vil hjælpe med at skelne mellem, hvilke patienter der har størst sandsynlighed for at drage fordel af behandling.

Der er dokumentation for, at postmenopausale kvinder med SH har øget knogleomsætning og nedsat knoglemineraltæthed. Disse ændringer kan føre til en øget risiko for frakturer. Behandling af SH synes at forbedre knoglemineraltætheden. Hos kvinder, især dem med risikofaktorer for osteoporose, kan udførelse af en evaluering af knoglemineraltætheden være med til at afgøre, hvilke patienter der er de bedste kandidater til SH-behandling.

Håndtering og behandling af sygdommen

Hvornår man skal overveje behandling af subklinisk hyperthyreose

Det første skridt i håndteringen af subklinisk hyperthyreose (SH) er at gentage skjoldbruskkirtelfunktionstestene (TSH, frit T4 og samlet T3) om måske 2 til 4 uger for at afgøre, om SH er persisterende. Når persisterende SH er konstateret, bør patienterne vurderes individuelt med henblik på at fastlægge behandlingen. Ikke alle patienter med SH kræver behandling. Beslutningen er baseret på forskellige faktorer, herunder TSH-niveau, patientens alder og sameksisterende tilstande.

I de fleste tilfælde er det normale TSH-område ca. 0,4-4,5 mIU/L. Et lavt TSH-niveau er mellem 0,1-0,4 mIU/L, og et undertrykt TSH-niveau er et niveau under 0,1 mIU/L. Ved fastlæggelse af behandlingen af SH er det vigtigt at vide, om patientens TSH er lavt eller undertrykt.

Patienter med TSH-niveauer under 0,1 mIU/L er mere tilbøjelige til at få komplikationer som følge af deres SH såsom atrieflimren, knogletab og konvertering til åbenlys hyperthyreose. Derfor bør behandling i visse grupper af patienter med TSH under 0,1 mIU/L kraftigt overvejes i visse grupper af patienter med TSH under 0,1 mIU/L. Disse grupper omfatter patienter på 60 år eller derover, patienter, der har eller er i risiko for osteoporose eller hjertesygdomme, og patienter med hyperthyreoidea-symptomer.

I patienter med TSH-niveauer mellem 0,1-0,4 mIU/L er sammenhængen mellem SH og de ovenfor nævnte komplikationer mindre klar. Derfor anbefales behandling generelt ikke hos disse patienter. Hvis patienterne er 60 år eller derover, har hjertesygdom eller hyperthyreoidea-symptomer, kan behandling dog overvejes.

Beslutningen om at behandle SH bør individualiseres og kun træffes efter en fuldstændig diskussion med patienten.

Selv om patienterne ikke behandles for SH, bør deres skjoldbruskkirtelfunktionstest følges med jævne mellemrum for at overvåge for opløsning eller konvertering til åbenlys hyperthyroidisme. Desuden bør de undgå høje doser jod, såsom eksponering for intravenøst radiokontrastmateriale, da dette kan forværre deres hyperthyreoidisme.

Hvordan man behandler patienter med subklinisk hyperthyreoidisme

Behandlingen varierer afhængigt af ætiologien af SH. Hos patienter med SH som følge af subakut eller postpartum thyreoiditis er behandling med antithyreoidea-midler kontraindiceret, da de overskydende serumthyreoideahormonkoncentrationer skyldes frigivelse af lagret hormon og ikke øget syntese. Desuden er SH forbigående. Hvis patienten imidlertid har symptomer, kan betablokkere startes og titreres til den mindste dosis, der er nødvendig for at kontrollere symptomerne.

I patienter med SH som følge af Graves’ sygdom omfatter behandlingsmulighederne thionamider eller radiojod. Der findes to lettilgængelige thionamider: methimazol og propylthiouracil (PTU). Da PTU har været forbundet med sjældne, men dødelige tilfælde af hepatotoksicitet (især hos børn og gravide kvinder), er methimazol det thionamid, der anvendes i første række til patienter med hyperthyreose (undtagen hos gravide patienter i første trimester). Ved behandling af SH er lavdosis methimazol normalt tilstrækkeligt.

Mulige bivirkninger af methimazol omfatter neutropeni, unormale leverenzymer (kolestatisk hepatitis) og hududslæt. Methimazol bør ikke anvendes i første trimester af graviditeten. Hvis methimazol anvendes i første trimester af graviditeten, kan store doser methimazol forårsage aplasia cutis og esophageal eller choanal atresi. PTU er derfor den foretrukne thionamid til patienter i første trimester af graviditeten. Gravide patienter med SH har dog sjældent behov for behandling med thionamider (se nedenfor).

Når patienter med SH er startet på thionamidbehandling, bør deres laboratorieundersøgelser (f.eks. komplet blodtælling , komplet metabolisk profil, FT4, TT3 eller FT3 og TSH) overvåges rutinemæssigt for at vurdere for ændringer i skjoldbruskkirtelfunktionstest og for potentielle bivirkninger. Når patienten er blevet euthyroid, vil det være rimeligt at nedsætte eller stoppe behandlingen med thionamider for at vurdere, om SH er forsvundet. Måling af thyroidea-antistoffer og thyroidstimulerende immunoglobuliner kan også være nyttige til at forudsige remission.

Den anden terapeutiske mulighed for patienter med SH på grund af Graves’ sygdom er radiojodbehandling. Den er mere definitiv end behandling med thionamider. Dosis af radiojod kan beregnes ud fra en 24-timers radioaktivt jodoptagelse og scanning af skjoldbruskkirtlen. Når dosis er indgivet, kan det tage 2-3 måneder, før patienten bliver euthyroid. I de fleste tilfælde bliver patienterne til sidst hypothyreoide og har brug for tilskud af skjoldbruskkirtelhormon, så det er nødvendigt at drøfte dette med patienten før behandlingen.

Patienter med SH på grund af nodulær sygdom, enten multinodulær struma eller solitær autonomt fungerende knude, er gode kandidater til radiojodbehandling. Radiojodbehandling er at foretrække, fordi nodulær sygdom har tendens til at være persisterende, hvilket gør definitiv behandling gavnlig. Desuden har langt størstedelen af patienterne med nodulær struma en opløsning af deres hyperthyroidisme efter én dosis radiojodbehandling. Muligheden for skjoldbruskkirtelkræft bør udelukkes ved en biopsi med finnålsaspiration af hypofunktionelle knuder. Hvis den knudrede skjoldbruskkirtel er meget stor, er definitiv skjoldbruskkirtelkirurgi fortsat en mulighed.

Som nævnt ovenfor har gravide patienter forskellige normale referenceintervaller for TSH baseret på trimester. Referenceintervallerne bør oplyses af de enkelte laboratorier. Hvis de ikke er oplyst, er det rimeligt at bruge følgende:

• første trimester referenceområde for TSH, 0,1-2,5 mIU/L

• t andet trimester referenceområde for TSH, 0,2-3.0 mIU/L

• tredje trimester referenceområde for TSH, 0,3-3,0 mIU/L

Dertil kommer, at gravide patienter også har tendens til at have lidt høje eller højt normale frie T4-indeks og samlede T3-niveauer som følge af fysiologiske ændringer. På grund af disse ændringer i skjoldbruskkirtelfunktionstests er det usædvanligt, at gravide patienter diagnosticeres med SH. Hvis de har laboratorie- og kliniske resultater, der tyder på SH, og symptomer på SH, er det rimeligt at påbegynde behandling med lavdosis betablokkere.

Også er det ikke alle patienter med SH, der kræver behandling. Beslutningen om, hvorvidt der skal behandles, og hvordan der skal behandles, er et valg, der bør træffes i samarbejde med patienten. I sidste ende er det vigtigste skridt i behandlingen af SH overvågning af overgang til åbenlys hyperthyreoidisme, som forekommer i ca. 0,5-1 % af tilfældene. Hos patienter med åbenlys hyperthyreoidisme er behandling nødvendig.

Hvad er evidensen?/Referencer

Cooper, DS. “Tilgang til patienten med subklinisk hyperthyreoidisme”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 92. 2007. pp. 3-9. (Forfatteren giver en praktisk tilgang til håndtering af en patient med subklinisk hyperthyreoidisme. Artiklen gennemgår virkningerne af subklinisk hyperthyroidisme på det kardiovaskulære system, knoglesundhed og livskvalitet. Alle disse oplysninger bidrager til en nyttig håndteringsalgoritme, som findes i slutningen af artiklen.)

Bahn, RS, Burch, HB, Cooper, DS, Garber, JR, Greenlee, MC. “Hyperthyroidisme og andre årsager til thyreotoksicose: Behandlingsretningslinjer fra American Thyroid Association og American Association of Clinical Endocrinologists”. Thyroid. vol. 21. 2011. pp. 593-646. (Denne artikel indeholder en omfattende gennemgang af evidensen for håndtering af hyperthyreoidisme. De kombinerede denne dokumentation med klinisk erfaring, og de præsenterer i alt 100 anbefalinger, der omhandler alle aspekter af behandlingen af hyperthyreoidisme. Forfatterne gør også en dyd ud af at nævne de aktuelle kontroverser inden for styring og behandling af hyperthyreose, og de giver en passende begrundelse for alle deres anbefalinger og retningslinjer.)

Surks, MI, Ortiz, E, Daniels, GH, Sawin, CT, Col, NF. “Subklinisk sygdom i skjoldbruskkirtlen. Videnskabelig gennemgang og retningslinjer for diagnose og behandling”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 228-38. (Denne artikel indeholder en grundig gennemgang af subkliniske skjoldbruskkirtelsygdomme, herunder definitioner af subklinisk hypothyreose og subklinisk hyperthyreose, data om epidemiologi, anbefalinger om, hvordan patienter skal vurderes og behandles på passende vis, analyse af risici og fordele ved behandling samt en ekspertudtalelse om, hvorvidt der er behov for befolkningsbaseret screening. Ekspertpanelet anbefaler på grundlag af kriterierne fra US Preventive Task Force, at der ikke foretages befolkningsbaseret screening for skjoldbruskkirtelsygdomme.)

Biondi, B, Cooper, DS. “Den kliniske betydning af subklinisk dysfunktion af skjoldbruskkirtlen”. Endocrine Reviews. vol. 29. 2008. pp. 76-131. (Forfatterne til denne artikel præsenterer en detaljeret gennemgang af subklinisk skjoldbruskkirtelsygdom, både subklinisk hypothyroidisme og subklinisk hyperthyroidisme. De behandler en række forskellige emner. For subklinisk hyperthyreoidisme beskriver forfatterne ætiologi, differentialdiagnose, prævalens, naturlig historie, symptomer, risici, virkninger af behandling og til sidst behandlingsretningslinjer om dette emne.)

Wartofsky, L. “Management of subclinical hyperthyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 96. 2011. pp. 59-61. (Forfatteren giver en kort, men effektiv redaktionel artikel om behandling af subklinisk hyperthyreose og understreger vigtigheden af at overveje, om behandlingen vil gavne patienten.)

Sawin, CT, Geller, A, Wolf, PA, Belanger, AJ, Baker, E. “Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons”. N Engl J Med. vol. 331. 1994. pp. 1249-52. (Denne artikel undersøgte risikoen for at udvikle atrieflimmer hos patienter på 60 år eller derover med lave serumthyrotropinniveauer. De fulgte 2 007 deltagere i 10 år og fandt, at hos personer med serumthyrotropinniveauer på 0,1 mU pr. L eller derunder var forekomsten af atrieflimmer 28 procent sammenlignet med 11 procent hos personer med normale thyrotropinniveauer. På baggrund af disse data konkluderer forfatterne, at personer på 60 år eller derover med lave serumthyrotropinniveauer har en ca. 3 gange højere relativ risiko for at udvikle atrieflimmer sammenlignet med personer med normale thyrotropinniveauer.)

Auer, JA, Scheibner, P, Mische, T, Langsteger, W, Eber, O. “Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation”. Am Heart J. vol. 142. 2001. pp. 838-42. (Forfatterne til denne artikel undersøgte også risikoen for at udvikle atrieflimmer hos mere end 20.000 deltagere, der blev inddelt i en af tre grupper på grundlag af deres skjoldbruskkirtelfunktionstest. Både gruppen med åbenlys hyperthyreoidisme og gruppen med subklinisk hyperthyreoidisme havde en højere procentdel af deltagerne med atrieflimmer sammenlignet med den euthyroide gruppe (henholdsvis 13,8 % og 12,7 % sammenlignet med 2,3 %), og der var ingen signifikant forskel mellem gruppen med åbenlys hyperthyreoidisme og gruppen med subklinisk hyperthyreoidisme. Samlet set udviste deltagere med åbenlys hyperthyreoidisme og subklinisk hyperthyreoidisme en 5 gange højere risiko for atrieflimmer end de euthyroide deltagere.)

Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, Danese, MD, Kuller, LH. “Thyroid status, kardiovaskulær risiko og dødelighed hos ældre voksne”. JAMA. vol. 295. 2006. pp. 1033-41. (Denne artikel undersøgte flere kardiovaskulære resultater hos deltagere på 65 år og derover og sammenlignede grupper baseret på deres skjoldbruskkirtelstatus. Resultaterne omfattede atrieflimren, koronar hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, kardiovaskulær død og død af alle årsager. Gruppen med subklinisk hyperthyreose havde en højere forekomst af atrieflimren end den euthyroide gruppe. Der blev ikke set andre forskelle mellem gruppen med subklinisk hyperthyreose og den euthyroide gruppe med hensyn til koronar hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, kardiovaskulær død eller død af alle årsager.)

Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. “Risiko for undersøgelse af osteoporotiske frakturer. Risiko for frakturer hos kvinder med lave serumniveauer af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon”. Ann Intern Med. vol. 134. 2001. pp. 561-8. (Forfatterne til denne artikel evaluerede virkningerne af lave skjoldbruskkirtelstimulerende hormonniveauer på risikoen for frakturer hos kvinder på 65 år og derover. Kvinder med TSH-niveauer lig med eller under 0,1 mU pr. L havde en øget risiko (3 gange) for hoftefraktur og en øget risiko (4 gange) for vertebralfraktur sammenlignet med kvinder, der havde normale TSH-niveauer.)

Faber, J, Jenson, IW, Petersen, L, Nygaard, B, Hedegus, L. “Normalization of serum thyrotropin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: Effekt på knogletab hos postmenopausale kvinder”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 48. 1998. pp. 285-90. (Denne artikel undersøgte, om behandling af subklinisk hyperthyreose med radiojodbehandling hos postmenopausale kvinder med nodulær struma forhindrer knogletab. Selv om undersøgelsen var ikke-randomiseret, evaluerede man to grupper af kvinder: den ene gruppe blev behandlet med radiojod, mens den anden gruppe blev fulgt uden behandling. Vurdering af knoglemineraltæthed viste, at den ubehandlede gruppe havde et fortsat fald i knoglemassen (ca. 2 % om året), mens den behandlede gruppe fik normaliseret deres TSH-niveau og ikke viste samme fald i knoglemassen).