Free Press

Bivirkninger

De følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Accidentel opioidoverdosis
• Reaktioner på injektionsstedet
• Fremskyndet opioidabstinenser
• Hepatotoksicitet
• Depression og selvmordstanker
• Eosinofil lungebetændelse
• Hypersensitivitetsreaktioner

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende betingelser, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med antallet af bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et andet lægemiddel, og de afspejler muligvis ikke det antal bivirkninger, der observeres i praksis.

I alle kontrollerede og ukontrollerede forsøg under udviklingen af VIVITROL før markedsføringen er mere end 1100 patienter med alkohol- og/eller opioidafhængighed blevet behandlet med VIVITROL. Ca. 700 patienter er blevet behandlet i 6 måneder eller mere og mere end 400 i 1 år eller længere.

Bivirkninger, der fører til afbrydelse af behandlingen

Alkoholafhængighed

I kontrollerede forsøg af 6 måneders varighed eller kortere hos alkoholafhængige patienter afbrød 9 % af de alkoholafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, behandlingen på grund af en bivirkning, sammenlignet med 7 % af de alkoholafhængige patienter, der blev behandlet med placebo. Bivirkninger i VIVITROL 380 mg-gruppen, der førte til flere frafald end i den placebobehandlede gruppe, var reaktioner på injektionsstedet (3%), kvalme (2%), graviditet (1%), hovedpine (1%) og selvmordsrelaterede hændelser (0,3%). I placebogruppen trak 1 % af patienterne sig tilbage på grund af reaktioner på injektionsstedet, og 0 % af patienterne trak sig tilbage på grund af de andre bivirkninger.

Opioidafhængighed

I et kontrolleret forsøg på 6 måneder afbrød 2 % af de opioidafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, behandlingen på grund af en bivirkning, sammenlignet med 2 % af de opioidafhængige patienter, der blev behandlet med placebo.

Fælles bivirkninger

Alkoholafhængighed

Tabel 1 indeholder en liste over alle behandlingsudløsende kliniske bivirkninger, uanset årsagssammenhæng, der forekommer hos ≥5 % af patienterne med alkoholafhængighed, og for hvilke forekomsten var større i den kombinerede VIVITROL-gruppe end i placebogruppen. Et flertal af de patienter, der blev behandlet med VIVITROL i kliniske undersøgelser, havde bivirkninger med en maksimal intensitet på “mild” eller “moderat”.

Tabel 1: Behandlingsudløsende bivirkninger (Reaktioner hos ≥5% af patienter med alkoholafhængighed, der er behandlet med VIVITROL, og som forekommer hyppigere i den kombinerede VIVITROL-gruppe end i placebogruppen)

>

Kropssystem	Bivirkning / foretrukken betegnelse	Placebo		Naltrexon til udvidet-frigivelse injicerbar suspension
		N=214		400 mg N=25		380 mg N=205		190 mg N=210		Alle N=440
		N	%	N	%	N	%	N	%	N	N	%
Gastrointestinale lidelser	Nausea	24	11	8	32	68	33	53	25	129	29
	Væmmelser NOS	12	6	3	12	28	14	22	10	53	12
	Diarrheaa	21	10	3	12	27	13	27	13	57	13
	Abdominalsmerterb	17	8	4	16	23	11	23	11	50	11
	Tørre mund	9	4	6	6	24	10	5	8	4	24
Infektioner & Infestationer	Pharyngitisc	23	23	11	0	0	22	11	35	17	57	13
Psykiatriske lidelser	Insøvnløshed, søvnforstyrrelse	25	12	2	8	29	14	27	13	58	13
	Anxietyd	17	8	2	8	24	12	16	8	42	42	10
	Depression	9	4	0	0	17	8	7	3	24	24	5
Allmene lidelser & Administrationssted Betingelser	Alle ISR	106	50	22	88	142	69	121	58	285	65
	Sårbarhed på injektionsstedet	83	39>39	18	72	92	45	89	42	199	45
	Injektionsstedet induration	18	8	7	7	28	71	35	52	25	130	30
	Smerter på injektionsstedet	16	7	7	0	0	34	17	22	10	56	13
		Andre ISR (primært noduli, hævelse)	8	4	8	32	30	15	16	8	54	12
	Injektionsstedet pruritus	0	0	0	0	21	10	13	6	34	8
		Injektionsstedet ecchymose	11	5	0	0	14	7	9	4	23	5
Asthenisk tilstandse	26	12	3	12	47	23	40	19	90	20
Muskuloskeletale &Bindevævssygdomme	Artalgi, gigt, ledstivhed	11	5	1	4	24	12	12	12	6	37	9
	Rygsmerter, rygstivhed	10	5	1	4	12	6	14	7	27	6
	Muskelsammentrækningerf	3	1	0	0	16	8	5	2	21	5
Hud &Sygdomme i det subkutane væv	Udslætg	8	4	3	12	12	6	10	5	25	6	6
Sygdomme i nervesystemet	Hovedpineh	39	18	9	36	51	25	34	16	94	21
	Svimmelhed, synkope	9	4	4	16	27	13	27	27	13	58	13
	Somnolence, sedation	2	1	3	12	8	4	9	4	20	5
Metabolisme & Ernæringsforstyrrelser	Anoreksi, nedsat appetit NOS, appetitforstyrrelse NOS			3	5	20	30	14	13	6	48	11
a) Omfatter de foretrukne udtryk: diarré NOS; hyppig afføring; gastrointestinale forstyrrelser; løs afføring b) Omfatter de foretrukne udtryk: mavesmerter NOS; øvre mavesmerter; ubehag i maven; nedre mavesmerter c) Omfatter de foretrukne udtryk: nasopharyngitis; faryngitis streptococcal; pharyngitis NOS d) Omfatter de foretrukne udtryk: nasopharyngitis; pharyngitis streptococcal; pharyngitis NOS d) Omfatter de foretrukne udtryk: NEC; angst; angst forværret; agitation; tvangstanker; panikanfald; nervøsitet; posttraumatisk stress e) Omfatter de foretrukne udtryk: utilpashed; træthed (disse to omfatter størstedelen af tilfældene); sløvhed; sløvhed f) Omfatter de foretrukne udtryk: G Omfatter de foretrukne udtryk: muskelkramper; spasmer; stramhed; trækninger; stivhed; stivhed g) Omfatter de foretrukne udtryk: udslæt NOS; udslæt papulært; varmeudslæt h) Omfatter de foretrukne udtryk: hovedpine NOS; sinushovedpine; migræne; hyppig hovedpine

Opioidafhængighed

I den åbne, langtidssikkerhedsundersøgelse, der blev udført i USA, lignede de almindeligt rapporterede bivirkninger blandt de opioidafhængige patienter i undersøgelsen de almindeligt observerede hændelser i de alkoholafhængige populationer i de kliniske forsøg med VIVITROL, som vist i tabel 1 ovenfor. For eksempel forekom injektionsstedreaktioner af alle typer, kvalme og diarré hos mere end 5 % af patienterne på VIVITROL i den åbne undersøgelse. I modsætning hertil havde 48 % procent, af de opioidafhængige patienter mindst én bivirkning i kropssystemet “Infektioner og infestationer”. Bivirkninger/forkerte termer nasopharyngitis, infektion i de øvre luftveje, urinvejsinfektion og bihulebetændelse blev hyppigst rapporteret.

I den placebokontrollerede undersøgelse hos opioidafhængige patienter, der blev gennemført i Rusland, var den samlede hyppighed af bivirkninger lavere end i den amerikanske population, der er beskrevet ovenfor. Tabel 2 indeholder en liste over behandlingsudløsende kliniske bivirkninger, uanset årsagssammenhæng, der optrådte hos ≥2 % af patienter med opioidafhængighed, og for hvilke forekomsten var større i VIVITROL-gruppen end i placebogruppen. Alle bivirkninger blev vurderet som havende en maksimal intensitet på “mild” eller “moderat”.”

Tabel 2: Behandling-emergente kliniske bivirkninger (hændelser hos ≥2 % af patienter med opioidafhængighed, der behandles med VIVITROL, og som forekommer hyppigere i VIVITROL-gruppen end i placebogruppen)

Kropssystem	Bivirkelig hændelse/foretrukken betegnelse	Placebo N=124		VIVITROL 380 mg N=126
		n	%	n	%
Undersøgelser	Alaninaminotransferase forhøjet	7	6	6	16	13
	Aspartataminotransferase forhøjet	3	2	13	10
		Gamma- glutamyltransferase forhøjet	4	3	9	7
Infektioner og angreb	Nasopharyngitis	3	3	2	9	7
	Influenza	5	4	6	5
Psykiatriske lidelser	Insøvnløshed	1	1	1	8	6
Vaskulære lidelser	Hypertension	4	3	6	6	5
Allmene lidelser og tilstande på indgiftsstedet	Smerter på injektionsstedet	1	1	6	5
Gastrointestinale lidelser	Tandpine	2	2	5	5	4
Sygdomme i nervesystemet	Hovedpine	3	2	2	4	3

Laboratorieundersøgelser

Eosinofiltælling

I kliniske forsøg, forsøgspersoner på VIVITROL havde stigninger i antallet af eosinofile i forhold til forsøgspersoner på placebo. Ved fortsat brug af VIVITROL vendte eosinofiltallene tilbage til det normale over en periode på flere måneder.

Tallet af blodplader

VIVITROL 380 mg var forbundet med et fald i antallet af blodplader. I kliniske forsøg oplevede alkoholafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, et gennemsnitligt maksimalt fald i trombocyttallet på 17,8 x 103/μL sammenlignet med 2,6 x 103/μL hos placebo-patienter.

Efter 24 ugers behandling oplevede opioidafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, et gennemsnitligt maksimalt fald i trombocyttallet på 62,8 x 103/μL sammenlignet med 39,9 x 103/μL hos placebo-patienter. I randomiserede, kontrollerede forsøg var VIVITROL ikke forbundet med en stigning i blødningsrelaterede bivirkninger.

Hepatiske enzymforhøjelser

I kortvarige, kontrollerede forsøg hos alkoholafhængige patienter var forekomsten af AST-forhøjelser i forbindelse med VIVITROL-behandling tilsvarende den, der blev observeret ved oral naltrexon-behandling (1.5 % hver) og lidt højere end observeret ved placebobehandling (0,9 %).

I det kontrollerede 6-måneders forsøg udført hos opioidafhængige forsøgspersoner havde 89 % en baseline-diagnose af hepatitis C-infektion, og 41 % havde en baseline-diagnose af HIV-infektion. Der blev hyppigt observeret forhøjede leverenzymniveauer (ALT, AST og GGT); disse blev oftere rapporteret som bivirkninger i VIVITROL 380 mg-gruppen end i placebogruppen. Patienterne kunne ikke deltage i dette forsøg, hvis de havde en baseline ALT- eller AST-værdi, der var mere end tre gange den øvre grænse for normalværdien. Flere patienter, der blev behandlet med VIVITROL i dette studie, oplevede behandlingsbetingede forhøjelser af transaminaser til mere end tre gange den øvre grænse for normalværdi end patienter, der blev behandlet med placebo. Forhøjelser til mere end tre gange den øvre grænse for normalværdi forekom hos 20 % af de patienter, der blev behandlet med VIVITROL, sammenlignet med 13 % af placebo-patienterne. Forskydninger i værdierne for AST til mere end tre gange den øvre grænse var også mere almindelige i VIVITROL-armen (14 %) sammenlignet med placeboarmen (11 %). Opioidafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, oplevede en gennemsnitlig maksimal stigning fra baseline ALT-niveauet på 61 IU/L sammenlignet med 48 IU/L hos placebo-patienter. Tilsvarende for AST oplevede opioidafhængige patienter, der blev behandlet med VIVITROL, en gennemsnitlig maksimal stigning fra baseline AST-niveauet på 40 IU/L sammenlignet med 31 IU/L hos placebo-patienter.

Kreatininfosfokinase

I kortvarige kontrollerede forsøg hos alkoholafhængige patienter skiftede flere patienter, der blev behandlet med VIVITROL 380 mg (11 %) og oral naltrexon (17 %), fra normale kreatininfosfokinase (CPK)-niveauer før behandlingen til unormale CPK-niveauer ved forsøgets afslutning sammenlignet med placebo-patienter (8 %). I åbne forsøg havde 16 % af de patienter, der fik doseret i mere end 6 måneder, stigninger i CPK. For både den orale naltrexon- og VIVITROL 380 mg-gruppe var CPK-afvigelser hyppigst i intervallet 1-2 x ULN. Der var dog rapporter om CPK-afvigelser så høje som 4x ULN for den orale naltrexongruppe og 35 x ULN for VIVITROL 380 mg-gruppen. Samlet set var der ingen forskelle mellem placebo- og naltrexongrupperne (oral eller injicerbar) med hensyn til andelen af patienter med en CPK-værdi på mindst tre gange den øvre grænse for normalværdien. Ingen andre faktorer end naltrexone-eksponering var forbundet med CPK-forhøjelserne.

Flere opioidafhængige patienter behandlet med VIVITROL 380 mg (39 %) skiftede fra normale kreatininphosphokinase (CPK)-niveauer før behandlingen til unormale CPK-niveauer i løbet af undersøgelsen sammenlignet med patienter behandlet med placebo (32 %). Der blev rapporteret om CPK-afvigelser så høje som 41,8 x ULN for placebogruppen og 22,1 x ULN for VIVITROL 380 mg-gruppen.

Andre hændelser observeret under de kliniske undersøgelser med VIVITROL

Det følgende er en liste over behandlingsudløsende bivirkninger rapporteret af alkohol- og/eller opioidafhængige forsøgspersoner, der blev behandlet med VIVITROL i alle kliniske forsøg. Listen omfatter ikke de hændelser, der allerede er opført i de foregående tabeller eller andre steder i mærkningen, de hændelser, for hvilke en lægemiddelårsag var fjern, de hændelser, der var så generelle, at de ikke var informative, og de hændelser, der kun er rapporteret én gang, og som ikke havde en væsentlig sandsynlighed for at være akut livstruende.

Sygdomme i blod- og lymfesystemet – lymfadenopati (herunder cervikal adenitis), forhøjet antal hvide blodlegemer

Hjerteforstyrrelser – angina pectoris, angina ustabil, atrieflimmer, hjertesvigt kongestivt, koronararterie-atherosklerose, myokardieinfarkt, palpitationer

Øjensygdomme – konjunktivitis, sløret syn

Gastrointestinale lidelser – abdominalt ubehag, colitis, forstoppelse, flatulens, gastroøsofageal reflukssygdom, gastrointestinal blødning, hæmorider, pancreatitis akut, paralytisk ileus, perirectal abscess

Allmene lidelser og tilstande på administrationsstedet – brystsmerter, trykken i brystet, kuldegysninger, ødem i ansigtet, irritabilitet, sløvhed, pyrexi, rigor

Hepatobiliære lidelser – cholecystitis akut, cholelithiasis

Immunsystemforstyrrelser – sæsonbestemt allergi, overfølsomhedsreaktion (herunder angioneurotisk ødem og urticaria)

Infektioner og infektioner – bronkitis, gastroenteritis, laryngitis, pneumoni, sinusitis, tandabsces, infektion i de øvre luftveje, urinvejsinfektion, fremskreden hiv-sygdom hos hiv-inficerede patienter

Undersøgelser – nedsat vægt, vægtforøgelse

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser – øget appetit, dehydrering, varmeudmattelse, hyperkolesterolæmi

Muskuloskeletale og bindevævssygdomme – ledstivhed, muskelspasmer, myalgi, smerter i lemmer

Sygdomme i nervesystemet – cerebral arteriel aneurisme, kramper, forstyrrelse af opmærksomheden, dysgeusia, mental svækkelse, migræne, iskæmisk slagtilfælde, paræstesi

Graviditet, puerperium og perinatale tilstande – missed abortion

Psykiatriske lidelser – unormale drømme, agitation, alkoholabstinenssyndrom, euforisk stemning, delirium, nedsat libido

Respiratoriske, Thorax- og mediastinale lidelser – kronisk obstruktiv lungesygdom, dyspnø, pharyngolaryngeale smerter, sinus congestion

Hud- og subkutane vævsforstyrrelser – nattesved, pruritus, øget svedproduktion

Vaskulære lidelser – dyb venetrombose, hot flushes, lungeemboli

Erfaringer efter markedsføring

Bivirkninger efter patientens selvadministration

Bivirkninger, herunder reaktioner på injektionsstedet og fremskyndet opioidafvænning med alvorlige følger, herunder indlæggelse på hospital, er blevet rapporteret efter patientens selvadministration af VIVITROL. VIVITROL skal tilberedes og administreres af en sundhedsperson.

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi, er blevet rapporteret under overvågning efter markedsføring.

Rapporter fra andre intramuskulære lægemiddelprodukter indeholdende polylactid-co-glycolid (PLG)-mikrosfærer

Retinalarterieokklusion

Retinalarterieokklusion efter injektion med et andet lægemiddelprodukt indeholdende polylactid-co-glycolid (PLG)-mikrosfærer er meget sjældent blevet rapporteret under overvågningen efter markedsføring. Denne hændelse er blevet rapporteret i forbindelse med tilstedeværelse af unormal arteriovenøs anastomose. Der er ikke rapporteret om tilfælde af nethindearterieokklusion under de kliniske forsøg med VIVITROL eller under overvågningen efter markedsføring. VIVITROL skal administreres ved intramuskulær (IM) injektion i glutealmusklen, og man skal være forsigtig med at undgå utilsigtet injektion i et blodkar.

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Vivitrol (Naltrexone XR Inj)