Free Press

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet FORSKNINGSANVISNINGER.

FORSKNINGSANVISNINGER

Presence Of Gastric Malignancy

På voksne udelukker symptomatisk respons på behandling med ZEGERID ikke tilstedeværelsen af malignitet i maven. Overvej yderligere opfølgning og diagnostisk testning hos voksne patienter, der har et suboptimalt respons eller et tidligt symptomatisk tilbagefald efter afsluttet behandling med en protonpumpehæmmer (PPI). Hos ældre patienter bør man også overveje en endoskopi.

Akut tubulointerstitiel nefritis

Akut tubulointerstitiel nefritis (TIN) er blevet observeret hos patienter, der tager PPI’er, og kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under PPI-behandling. Patienterne kan præsentere sig med varierende tegn og symptomer fra symptomatiske overfølsomhedsreaktioner til uspecifikke symptomer på nedsat nyrefunktion (f.eks. utilpashed, kvalme og anoreksi). I rapporterede sagsserier blev nogle patienter diagnosticeret ved biopsi og i fravær af ekstra-renale manifestationer (f.eks. feber, udslæt eller arthralgi). Afbryd ZEGERID og vurder patienter med mistanke om akut TIN .

Natriumbicarbonatbufferindhold

På hver 20 mg og 40 mg ZEGERID kapsel er der 1.100 mg (13 mEq) natriumbicarbonat. Det samlede indhold af natrium i hver kapsel er 304 mg.

Hver 20 mg- og 40 mg-pakke ZEGERID til oral suspension indeholder 1.680 mg (20 mEq) natriumbicarbonat. Det samlede indhold af natrium i hver pakning er 460 mg.

Kronisk indgift af bikarbonat sammen med calcium eller mælk kan forårsage mælkealkalisyndrom. Kronisk brug af natriumbicarbonat kan føre til systemisk alkalose, og øget natriumindtagelse kan give ødemer og vægtøgning.

Natriumindholdet i ZEGERID-produkter skal tages i betragtning ved administration til patienter på en natriumbegrænset diæt eller til patienter med risiko for at udvikle kongestiv hjertesvigt.

Undgå ZEGERID hos patienter med Bartters syndrom, hypokalæmi, hypokalcæmi og problemer med syre-base-balancen.

Clostridium Difficile-associeret diarré

Publicerede observationsstudier tyder på, at PPI-behandling som ZEGERID kan være forbundet med en øget risiko for Clostridium difficile-associeret diarré, især hos hospitalsindlagte patienter. Denne diagnose bør overvejes ved diarré, der ikke forbedres.

Patienterne bør anvende den laveste dosis og korteste varighed af PPI-behandling, der er passende for den tilstand, der behandles.

Knogelfraktur

Flere offentliggjorte observationsstudier tyder på, at behandling med protonpumpehæmmere (PPI) kan være forbundet med en øget risiko for osteoporose-relaterede frakturer i hofte, håndled eller rygsøjle. Risikoen for frakturer var øget hos patienter, der fik højdosis, defineret som flere daglige doser, og langvarig PPI-behandling (et år eller længere). Patienterne bør anvende den laveste dosis og den korteste varighed af PPI-behandling, der er passende for den tilstand, der behandles. Patienter med risiko for osteoporoserelaterede frakturer bør behandles i henhold til de etablerede behandlingsretningslinjer.

Kutan og systemisk lupus erythematosus

Kutan lupus erythematosus (CLE) og systemisk lupus erythematosus (SLE) er blevet rapporteret hos patienter, der tager PPI’er, herunder omeprazol. Disse hændelser er forekommet både som nyopstået og som en forværring af eksisterende autoimmun sygdom. Størstedelen af de PPI-inducerede lupus erythematosus-tilfælde var CLE.

Den mest almindelige form for CLE rapporteret hos patienter behandlet med PPI’er var subakut CLE (SCLE) og opstod inden for uger til år efter kontinuerlig lægemiddelbehandling hos patienter lige fra spædbørn til ældre mennesker. Generelt blev der observeret histologiske fund uden organinvolvering.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er mindre hyppigt rapporteret end CLE hos patienter, der modtager PPI’er. PPI-associeret SLE er normalt mildere end ikke-medicininduceret SLE. Debut af SLE opstod typisk inden for dage til år efter påbegyndt behandling hos patienter fra unge voksne til ældre. Størstedelen af patienterne præsenterede udslæt; artralgi og cytopeni blev dog også rapporteret.

Undgå indgivelse af PPI’er i længere tid end medicinsk indiceret. Hvis tegn eller symptomer, der er forenelige med CLE eller SLE, konstateres hos patienter, der modtager ZEGERID, skal lægemidlet seponeres og patienten henvises til den relevante specialist til evaluering. De fleste patienter forbedres ved seponering af PPI alene i løbet af 4 til 12 uger. Serologiske test (f.eks. ANA) kan være positive, og forhøjede serologiske testresultater kan være længere tid om at forsvinde end de kliniske manifestationer.

Interaktion med clopidogrel

Undgå samtidig brug af ZEGERID med clopidogrel. Clopidogrel er et prodrug. Hæmning af trombocytaggregation ved clopidogrel skyldes udelukkende en aktiv metabolit. Metabolismen af clopidogrel til den aktive metabolit kan forringes ved brug sammen med samtidig medicinering, såsom omeprazol, der interfererer med CYP2C19-aktivitet. Samtidig brug af clopidogrel med 80 mg omeprazol reducerer den farmakologiske aktivitet af clopidogrel, selv når det indgives med 12 timers mellemrum. Ved brug af ZEGERID bør man overveje alternativ trombocytbehandling .

Cyanocobalamin (vitamin B-12)-mangel

Daglig behandling med nogen syrehæmmende medicin over en længere periode (f.eks. længere end 3 år) kan føre til malabsorption af cyanocobalamin (vitamin B-12) forårsaget af hypo- eller achlorhydri. Der er i litteraturen rapporteret sjældne tilfælde af cyanokobalaminmangel i forbindelse med syreundertrykkende behandling. Denne diagnose bør overvejes, hvis der observeres kliniske symptomer, der er i overensstemmelse med cyanokobalaminmangel, hos patienter, der behandles med ZEGERID.

Hypomagnesiæmi

Hypomagnesiæmi, symptomatisk og asymptomatisk, er sjældent blevet rapporteret hos patienter, der er behandlet med PPI’er i mindst tre måneder, i de fleste tilfælde efter et års behandling. Alvorlige bivirkninger omfatter tetani, arytmier og kramper. Hos de fleste patienter krævede behandlingen af hypomagnesiæmi magnesiumerstatning og ophør med PPI’en.

For patienter, der forventes at være i langvarig behandling, eller som tager PPI’er sammen med medicin såsom digoxin eller lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi (f.eks, diuretika), kan sundhedspersonale overveje at overvåge magnesiumniveauerne før påbegyndelse af PPI-behandling og regelmæssigt.

Interaktion med perikum eller rifampin

Medikamenter, der inducerer CYP2C19 eller CYP3A4 (såsom perikum eller rifampin) kan reducere omeprazolkoncentrationerne betydeligt. Undgå samtidig brug af ZEGERID med perikumurt eller rifampicin.

Interaktioner med undersøgelser for neuroendokrine tumorer

Serum chromogranin A (CgA) niveauer stiger sekundært til lægemiddelinducerede fald i mavesyreindholdet. Det forhøjede CgA-niveau kan forårsage falsk positive resultater i diagnostiske undersøgelser for neuroendokrine tumorer. Leverandørerne bør midlertidigt stoppe ZEGERID-behandlingen i mindst 14 dage, før de vurderer CgA-niveauerne og overveje at gentage testen, hvis de oprindelige CgA-niveauer er høje. Hvis der udføres serielle test (f.eks. til overvågning), bør det samme kommercielle laboratorium anvendes til testning, da referenceintervallerne mellem testene kan variere .

Interaktion med methotrexat

Litteraturen tyder på, at samtidig brug af PPI’er med methotrexat (primært ved høj dosis) kan forhøje og forlænge serumniveauerne af methotrexat og/eller dets metabolit, hvilket muligvis kan føre til methotrexat-toksicitet. Ved administration af højdosis methotrexat kan en midlertidig tilbagetrækning af PPI’en overvejes hos nogle patienter .

Fundiskirtelpolypper

PPI-brug er forbundet med en øget risiko for fundiskirtelpolypper, der øges med langvarig brug, især efter et år. De fleste PPI-brugere, der udviklede fondkirtelpolypper, var asymptomatiske, og fondkirtelpolypper blev identificeret tilfældigt ved endoskopi. Brug den korteste varighed af PPI-behandling, der er passende for den tilstand, der behandles.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (Medicinhåndbog).

Akut tubulointerstitiel nefritis

Rådgiv patienten at kontakte sin sundhedsperson straks, hvis de oplever tegn og/eller symptomer forbundet med akut tubulointerstitiel nefritis .

Natriumbicarbonatbufferindhold

Informér patienter på en natriumbegrænset diæt eller patienter med risiko for at udvikle kongestiv hjertesvigt om natriumindholdet i ZEGERID kapsler (304 mg pr. kapsel) og ZEGERID til oral suspension (460 mg pr. pakning).

Advisér patienterne om, at:

• kronisk brug af bikarbonat med calcium eller mælk kan forårsage mælkealkalisyndrom
• kronisk brug af natriumbikarbonat kan medføre systemisk alkalose
• forhøjet natriumindtag kan forårsage hævelse og vægtøgning.

Hvis noget af dette opstår, skal patienterne instrueres om at kontakte deres sundhedspersonale .

Clostridium Difficile-associeret diarré

Rådgiv patienten, at han/hun straks skal kontakte sin sundhedsperson, hvis han/hun oplever diarré, der ikke bliver bedre .

Benbrud

Rådgiv patienten, at han/hun skal anmelde eventuelle brud, især i hoften, håndleddet eller rygsøjlen, til sin sundhedsperson .

Kutan og systemisk lupus erythematosus

Rådgiv patienten, at han/hun straks skal kontakte sin sundhedsperson ved nye eller forværring af symptomer i forbindelse med kutan eller systemisk lupus erythematosus .

Cyanocobalaminmangel (vitamin B-12)

Rådgiv patienten at rapportere eventuelle kliniske symptomer, der kan være forbundet med cyanocobalaminmangel, til deres sundhedspersonale, hvis de har modtaget ZEGERID i mere end 3 år .

Hypomagnesiæmi

Rådgiv patienten at indberette eventuelle kliniske symptomer, der kan være forbundet med hypomagnesiæmi, til deres sundhedspersonale, hvis de har modtaget ZEGERID i mindst 3 måneder .

Lægemiddelinteraktioner

Rådgiv patienterne at rapportere til deres sundhedspersonale, hvis de påbegynder behandling med rilpivirinholdige produkter, clopidogrel, perikumurt eller rifampicin, eller hvis de tager højdosis methotrexat .

Administration

Instruer patienterne om, at:

• To pakninger med 20 mg ZEGERID til oral suspension ikke er udskiftelige med én pakning med 40 mg ZEGERID til oral suspension.
• To 20 mg ZEGERID-kapsler er ikke udskiftelige med én 40 mg ZEGERID-kapsel.

Administration af ZEGERID-kapsler

• Anvis patienterne til at sluge ZEGERID-kapsler intakte med vand. Kapslen må ikke åbnes og må ikke administreres med andre væsker end vand.
• Anvis patienterne til at tage ZEGERID kapsler på tom mave mindst en time før et måltid .

Administration af ZEGERID til oral suspension

• Vis patienterne, at ZEGERID til oral suspension er beregnet til at blive blandet med vand og administreret oralt eller via en nasogastrisk (NG)/orogastrisk (OG) sonde, som beskrevet i Medicinhåndbogen.
• Anvis patienterne til at suspendere enteral ernæring ca. 3 timer før og 1 time efter administration af ZEGERID til oral suspension .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

I to 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelser hos rotter blev omeprazol i daglige doser på 1,7, 3,4, 13,8, 44 og 140,8 mg/kg/dag (ca. 0,4 til 34.2 gange den humane dosis på 40 mg/dag på basis af kropsoverfladeareal) producerede gastriske ECL-cellekarcinoider på en dosisrelateret måde hos både han- og hunrotter; forekomsten af denne effekt var markant højere hos hunrotter, som havde højere blodniveauer af omeprazol. Gastriske carcinoider forekommer sjældent hos den ubehandlede rotte. Desuden var ECL-cellehyperplasi til stede i alle behandlede grupper af begge køn. I en af disse undersøgelser blev hunrotter behandlet med 13,8 mg omeprazol/kg/dag (ca. 3,36 gange den humane dosis på 40 mg/dag på basis af kropsoverfladeareal) i et år, hvorefter de blev fulgt i yderligere et år uden lægemidlet. Der blev ikke set nogen carcinoider hos disse rotter. Der blev observeret en øget forekomst af behandlingsrelateret ECL-cellehyperplasi ved udgangen af et år (94 % behandlede mod 10 % kontroller). Efter det andet år var forskellen mellem behandlede og kontrolrotter meget mindre (46 % mod 26 %), men der var stadig mere hyperplasi i den behandlede gruppe. Der blev set maveadenokarcinom hos én rotte (2 %). Der blev ikke set nogen lignende tumor hos han- eller hunrotter, der blev behandlet i to år. For denne rottestamme er der historisk set ikke blevet konstateret nogen lignende tumor, men et fund, der kun omfatter én tumor, er vanskeligt at fortolke. I en 52 ugers toksicitetsundersøgelse på Sprague Dawley rotter blev der fundet astrocytomer i hjernen hos et lille antal hanner, der fik omeprazol i doser på 0,4, 2 og 16 mg/kg/dag (ca. 0,1 til 3,9 gange den humane dosis på 40 mg/dag på basis af kropsoverfladeareal). Der blev ikke observeret nogen astrocytomer hos hunrotter i denne undersøgelse. I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse på Sprague Dawley rotter blev der ikke fundet astrocytomer hos hanner og hunner ved den høje dosis på 140,8 mg/kg/dag (ca. 34 gange den humane dosis på 40 mg/dag på basis af kropsoverfladeareal). En 78 ugers carcinogenicitetsundersøgelse af omeprazol med mus viste ikke øget tumorforekomst, men undersøgelsen var ikke afgørende. En 26 ugers p53 (+/-) transgene musekarcinogenicitetsundersøgelse med transgene mus var ikke positiv.

Omeprazol var positiv for klastogene virkninger i en in vitro test for kromosomfejl i humane lymfocytter, i en af to in vivo micronucleus-tests med mus og i en in vivo test for kromosomfejl i knoglemarvsceller. Omeprazol var negativ i in vitro Ames-testen, en in vitro test for fremadrettet mutation af muselymfocytter og en in vivo test for DNA-skader i rottelever.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter blev der observeret en dosisrelateret signifikant stigning i gastriske carcinoidtumorer og ECL-cellehyperplasi hos både han- og hundyr. Karcinoide tumorer er også blevet observeret hos rotter, der har været udsat for fundektomi eller langtidsbehandling med andre PPI’er eller høje doser H2-receptorantagonister.

Omeprazol i orale doser på op til 138 mg/kg/dag (ca. 33.6 gange den humane dosis på 40 mg/dag på basis af kropsoverflade) viste sig ikke at have nogen effekt på fertiliteten og den generelle reproduktionsevne hos rotter.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med ZEGERID hos gravide kvinder. ZEGERID indeholder omeprazol og natriumbicarbonat.

Omeprazol

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med omeprazol hos gravide kvinder. Tilgængelige epidemiologiske data kan ikke påvise en øget risiko for større medfødte misdannelser eller andre uønskede graviditetsudfald ved brug af omeprazol i første trimester. Reproduktionsundersøgelser på rotter og kaniner resulterede i dosisafhængig fosterdødelighed ved omeprazol-doser, der var ca. 3,4 til 34 gange så store som en oral human dosis på 40 mg (baseret på et kropsoverfladeareal for en person på 60 kg).

Teratogenicitet blev ikke observeret i dyre reproduktionsundersøgelser med administration af oral esomeprazol (en enantiomer af omeprazol) magnesium i rotter og kaniner under organogenese med doser, der var henholdsvis ca. 68 gange og 42 gange større end en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol (baseret på kropsoverflade for en person på 60 kg). Der blev observeret ændringer i knoglemorfologi hos afkom af rotter, der blev doseret gennem det meste af drægtigheden og amningen med doser svarende til eller større end ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol. Når moderens administration kun var begrænset til drægtighed, var der ingen virkninger på knoglefysemorfologi hos afkommet i nogen alder (se Data).

Natriumbicarbonat

Der foreligger ikke tilstrækkelige data med brug af natriumbicarbonat hos gravide kvinder til at identificere en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter eller abort. Offentliggjorte dyreforsøg rapporterer, at natriumbicarbonat, der blev givet til rotter, mus eller kaniner under graviditet, ikke forårsagede skadelige udviklingseffekter hos afkommet.

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.

Data

Data om mennesker

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med ZEGERID hos gravide kvinder. Fire offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser sammenlignede hyppigheden af medfødte abnormiteter blandt spædbørn født af kvinder, der brugte omeprazol under graviditeten, med hyppigheden af abnormiteter blandt spædbørn af kvinder, der var udsat for H2-receptorantagonister, eller andre kontroller.

En befolkningsbaseret retrospektiv kohorteepidemiologisk undersøgelse fra det svenske medicinske fødselsregister, der dækkede ca. 99 % af graviditeterne fra 1995-99, rapporterede om 955 spædbørn (824 eksponeret i første trimester med 39 af disse eksponeret efter første trimester og 131 eksponeret efter første trimester), hvis mødre brugte omeprazol under graviditeten. Antallet af spædbørn, der blev udsat for omeprazol in utero, og som havde misdannelser, lav fødselsvægt, lav Apgar-score eller blev indlagt på hospitalet, svarede til det antal, der blev observeret i denne population. Antallet af spædbørn født med ventrikelseptumdefekter og antallet af dødfødte spædbørn var lidt højere hos de omeprazol-eksponerede spædbørn end det forventede antal i denne population.

En befolkningsbaseret retrospektiv kohorteundersøgelse omfattende alle levende fødsler i Danmark fra 1996-2009 rapporterede om 1.800 levende fødsler, hvis mødre brugte omeprazol i første trimester af graviditeten, og 837.317 levende fødsler, hvis mødre ikke brugte noget PPI. Den samlede rate af fødselsdefekter hos spædbørn født af mødre med eksponering for omeprazol i første trimester var 2,9 % og 2,6 % hos spædbørn født af mødre, der ikke var eksponeret for PPI i første trimester.

En retrospektiv kohorteundersøgelse rapporterede om 689 gravide kvinder, der var eksponeret for enten H2-blokkere eller omeprazol i første trimester (134 var eksponeret for omeprazol), og 1 572 gravide kvinder, der ikke var eksponeret for nogen af dem i første trimester. Den samlede misdannelsesrate hos afkom født af mødre med eksponering i første trimester for omeprazol, en H2-blokker eller var ikke eksponeret var henholdsvis 3,6 %, 5,5 % og 4,1 %.

En lille prospektiv observationel kohorteundersøgelse fulgte 113 kvinder, der var eksponeret for omeprazol under graviditeten (89 % eksponering i første trimester). Den rapporterede rate af større medfødte misdannelser var 4 % i omeprazolgruppen, 2 % i kontrolgrupper, der var eksponeret for ikke-teratogene stoffer, og 2,8 % i sygdomsparate kontrolgrupper. Raterne af spontane og elektive aborter, for tidlige fødsler, gestationsalder ved fødslen og gennemsnitlig fødselsvægt var ens i grupperne.

Flere undersøgelser har rapporteret om ingen tilsyneladende skadelige kortsigtede virkninger på spædbarnet, når enkeltdosis oral eller intravenøs omeprazol blev administreret til over 200 gravide kvinder som præmedicinering til kejsersnit under generel anæstesi.

Dyrsdata

Omeprazol

Reproduktionsundersøgelser udført med omeprazol hos rotter ved orale doser på op til 138 mg/kg/dag (ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal) og hos kaniner ved doser på op til 69.1 mg/kg/dag (ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal) under organogenese viste ingen tegn på et teratogent potentiale ved omeprazol. Hos kaniner gav omeprazol i et dosisinterval på 6,9 til 69,1 mg/kg/dag (ca. 3,4 til 34 gange den orale humane dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal), der blev administreret under organogenese, dosisrelaterede stigninger i embryoledødelighed, fosterresorptioner og graviditetsforstyrrelser. Hos rotter blev der observeret dosisrelateret embryo-/fostertoksicitet og postnatal udviklingstoksicitet hos afkom af forældre, der blev behandlet med omeprazol i en dosis på 13,8 til 138 mg/kg/dag (ca. 3.4 til 34 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal), administreret før parring gennem laktationsperioden.

Esomeprazol

Den nedenfor beskrevne data blev genereret fra undersøgelser, hvor esomeprazol, en enantiomer af omeprazol, blev anvendt. Dosismultiplikatorerne fra dyr til menneske er baseret på antagelsen om samme systemiske eksponering for esomeprazol hos mennesker efter oral indgift af enten 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol.

Der blev ikke observeret nogen virkninger på embryo-fosterudviklingen i reproduktionsundersøgelser med esomeprazol magnesium hos rotter ved orale doser på op til 280 mg/kg/dag (ca. 68 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal) og hos kaniner ved orale doser på op til 86 mg/kg/dag (ca. 42 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal), administreret under organogenese.

En undersøgelse af præ- og postnatal udviklingstoksicitet hos rotter med yderligere endepunkter til vurdering af knogleudvikling blev udført med esomeprazol magnesium i orale doser på 14 til 280 mg/kg/dag (ca. 3,4 til 68 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Den neonatale/tidlige postnatale (fødsel til fravænning) overlevelse var nedsat ved doser på 138 mg/kg/dag eller derover (ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Kropsvægt og tilvækst i kropsvægt var reduceret, og neuroadfærdsmæssige eller generelle udviklingsforsinkelser i tiden umiddelbart efter fravænning var tydelige ved doser på 69 mg/kg/dag eller derover (ca. 17 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Desuden blev der konstateret nedsat længde, bredde og tykkelse af kortikal knogle i femur, nedsat tykkelse af vækstpladen i tibia og minimal til let hypocellularitet af knoglemarven ved doser af esomeprazol magnesium svarende til eller større end 14 mg/kg/dag (ca. 3,4 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Der blev observeret fyseal dysplasi i lårbenet hos afkom af rotter, der blev behandlet med orale doser af esomeprazolmagnesium i doser på 138 mg/kg/dag eller derover (ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal).

Virkninger på moderens knogler blev observeret hos drægtige og ammende rotter i en præ- og postnatal toksicitetsundersøgelse, når esomeprazol magnesium blev administreret i orale doser på 14 til 280 mg/kg/dag (ca. 3,4 til 68 gange en oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Når rotter blev doseret fra gestationsdag 7 til fravænning på postnatal dag 21, blev der observeret et statistisk signifikant fald i maternel femurvægt på op til 14 % (sammenlignet med placebobehandling) ved doser af esomeprazol magnesium svarende til eller større end 138 mg/kg/dag (ca. 34 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal).

En undersøgelse af præ- og postnatal udvikling hos rotter med esomeprazol strontium (ved brug af ækvimolære doser sammenlignet med undersøgelsen af esomeprazol magnesium) gav lignende resultater hos moderkatte og unger som beskrevet ovenfor.

En opfølgende undersøgelse af udviklingstoksicitet hos rotter med yderligere tidspunkter til vurdering af ungernes knogleudvikling fra postnatal dag 2 til voksenalderen blev udført med esomeprazol magnesium i orale doser på 280 mg/kg/dag (ca. 68 gange en oral human dosis på 40 mg på basis af kropsoverfladeareal), hvor esomeprazoladministrationen var fra enten gestationsdag 7 eller gestationsdag 16 indtil fødsel. Når moderens administration kun var begrænset til drægtighed, var der ingen virkninger på knoglefysemorfologi hos afkommet i nogen alder.

Atmning

Risikosammenfatning

De tilgængelige data fra den offentliggjorte litteratur tyder på, at begge komponenter i ZEGERID, omeprazol og natriumbicarbonat, er til stede i modermælk. Der foreligger ingen kliniske data om virkningerne af omeprazol eller natriumbicarbonat på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for ZEGERID og eventuelle potentielle bivirkninger på det ammede spædbarn fra ZEGERID eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ZEGERID er ikke blevet fastslået hos pædiatriske patienter.

Data fra unge dyr

Esomeprazol, en enantiomer af omeprazol, viste sig at nedsætte kropsvægt, tilvækst i kropsvægt, femurvægt, femurlængde og generel vækst ved orale doser omkring 34 til 68 gange en daglig human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol baseret på kropsoverflade i en undersøgelse af toksicitet hos unge rotter. Dyre- til humandosismultiplerne er baseret på antagelsen om samme systemiske eksponering for esomeprazol hos mennesker efter oral indgift af enten 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol.

Et 28-dages toksicitetsstudie med en 14-dages restitutionsfase blev udført på unge rotter med esomeprazol magnesium i doser på 70 til 280 mg/kg/dag (ca. 17 til 68 gange en daglig oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal). Der blev observeret en stigning i antallet af dødsfald ved den høje dosis på 280 mg/kg/dag, når unge rotter fik esomeprazol magnesium fra postnatal dag 7 til og med postnatal dag 35. Desuden gav doser på 140 mg/kg/dag eller derover (ca. 34 gange en daglig oral human dosis på 40 mg esomeprazol eller 40 mg omeprazol på basis af kropsoverfladeareal) behandlingsrelaterede fald i kropsvægt (ca. 14 %) og vægtøgning, fald i femurvægt og femurlængde og påvirkede den generelle vækst. Sammenlignelige fund beskrevet ovenfor er også blevet observeret i denne undersøgelse med et andet esomeprazol-salt, esomeprazol strontium, ved ækvimolære doser af esomeprazol.

Geriatrisk brug

Omeprazol blev administreret til over 2.000 ældre personer (≥65 år) i kliniske forsøg i USA og Europa. Der var ingen forskelle i sikkerhed og effektivitet mellem de ældre og yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre personer, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Farmakokinetiske undersøgelser med bufferet omeprazol har vist, at eliminationshastigheden var noget nedsat hos ældre, og at biotilgængeligheden var øget. Plasmaclearance af omeprazol var 250 mL/min (ca. halvdelen af plasmaclearance hos unge personer). Plasmahalveringstiden var i gennemsnit en time, ca. dobbelt så lang som hos ikke-aldrende, raske forsøgspersoner, der tager ZEGERID. Det er dog ikke nødvendigt med nogen dosisjustering hos ældre .

Hepatisk svækkelse

I patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A, B eller C) steg eksponeringen for omeprazol væsentligt sammenlignet med raske forsøgspersoner. Undgå brug af ZEGERID hos patienter med nedsat leverfunktion til vedligeholdelse af heling af erosiv esophagitis .

Asiatisk befolkning

I undersøgelser af raske forsøgspersoner havde asiater en ca. fire gange højere eksponering end kaukasiske forsøgspersoner. Undgå brug af ZEGERID hos asiatiske patienter til vedligeholdelse af heling af erosiv esophagitis .