Introduzione
Gli insulinomi sono rari tumori neuroendocrini funzionali (NET) del pancreas. Le sfide della diagnosi, della localizzazione e della gestione chirurgica dell’insulinoma sono cambiate negli ultimi decenni. Oltre a descrivere gli standard passati di cura dell’insulinoma, questa revisione elaborerà le migliori pratiche attuali e i recenti progressi fatti nella diagnosi e nella gestione.
La nostra attuale comprensione degli insulinomi è iniziata con la scoperta delle cellule delle isole pancreatiche da parte di Paul Langerhans nel 1869.1-3 Nel 1922, l’estrazione dell’insulina, o “isolina”, dal pancreas di un cane da parte di Banting e Best ha aperto la strada a diversi studi che hanno esaminato il significato fisiologico dell’ormone.2 L’anno seguente, nel 1923, Harris introdusse la possibilità clinica di un “iperinsulinismo” spontaneo, in pazienti con zuccheri nel sangue inferiori a 70 mg per 100 cc i cui sintomi miglioravano con l’alimentazione.2 Nel 1927, Wilder e colleghi stabilirono un’associazione tra l’iperinsulinismo e un tumore funzionale delle cellule delle isole. Eseguirono un’esplorazione chirurgica su un paziente con iperinsulinismo solo per scoprire un carcinoma non resecabile delle cellule delle isole con metastasi epatiche.2 Due anni dopo, Roscoe Graham fu in grado di resecare un tumore delle cellule delle isole documentando la prima cura chirurgica dell’iperinsulinemia.2 Nel 1935, Whipple e Frantz pubblicarono un manoscritto che riassumeva i progressi storici che definivano gli insulinomi, insieme alle loro osservazioni. Questo documento ha rappresentato il primo resoconto pubblicato della “Triade di Whipple” diagnostica: (1) sintomi di ipoglicemia provocati dal digiuno; (2) livello di glucosio circolante inferiore a 50 mg/dL al momento in cui i sintomi si presentavano; e (3) il sollievo dei sintomi con la somministrazione di glucosio.2
Demografia
L’incidenza dell’insulinoma è di quattro persone su un milione ogni anno, e gli insulinomi si presentano spesso come un tumore pancreatico solitario.1 La maggior parte degli insulinomi sono piccoli, misurano meno di 2 cm.4,5 Nonostante la loro rarità, gli insulinomi sono i più comuni tumori neuroendocrini funzionali.6 Sebbene la grande maggioranza degli insulinomi sia sporadica, fino al 10% può essere associato alla neoplasia endocrina multipla ereditaria di tipo I (MEN-1).7 La MEN-1 è una sindrome autosomica dominante che colpisce principalmente le ghiandole paratiroidi, l’ipofisi anteriore, il pancreas endocrino e il duodeno, a causa dell’inattivazione del gene MEN1 sul cromosoma 11q13.7
L’insulinoma nei pazienti con MEN-1 presenta sfide aggiuntive che non si incontrano nei casi sporadici.8 Gli insulinomi associati alla MEN-1 tendono a verificarsi in tutto il pancreas, sono quasi sempre multifocali e si sviluppano prima rispetto ai tumori endocrini pancreatici sporadici.7 Il test genetico per il gene MEN1 dovrebbe essere offerto ai pazienti con insulinoma in cui viene considerata la diagnosi di MEN-1. Anche la recidiva dell’insulinoma è maggiore tra i pazienti con sindrome MEN-1, il 21% a 10 anni rispetto al 5% a 10 anni per quelli senza la sindrome.1,8,9 Gli insulinomi associati alla sindrome MEN-1 a volte continuano ad essere presenti nonostante la semplice enucleazione e le resezioni locali. La gestione chirurgica degli insulinomi associati alla MEN-1 dovrebbe essere guidata da due principi: rimozione totale della malattia grossolana e resezione pancreatica profilattica sicura.8 È quindi essenziale affrontare queste lesioni multifocali eseguendo una pancreatectomia distale fino alla vena porta, insieme all’enucleazione dei tumori nella testa del pancreas utilizzando l’ecografia intraoperatoria (IOUS)6,8 Tale procedura fornisce una resezione profilattica per ridurre al minimo le recidive e previene anche l’insufficienza pancreatica endocrina ed esocrina.3
Presentazione clinica e diagnosi
Diagnosticare con precisione l’insulinoma richiede un’attenta osservazione clinica e test di laboratorio. Sono descritti diversi sintomi nei pazienti che presentano questo tumore. Purtroppo solo il 53% dei pazienti viene diagnosticato entro 5 anni dalla comparsa del primo sintomo.10 L’ipoglicemia spontanea da insulinoma può causare sintomi neuroglicopenici. Gli insulinomi si presentano tipicamente con sintomi neurologici di confusione, vertigini e cambiamenti comportamentali.10-12 Nei casi gravi, i pazienti possono presentare convulsioni e coma.10-12 I livelli di glucosio inferiori a 55 mg/dL producono un aumento dei livelli di catecolamine che successivamente causano palpitazioni, tremori, diaforesi e tachicardia.3,11 Tutti questi sintomi sono alleviati o prevenuti quando il paziente consuma cibi ricchi di glucosio, come descritto da Whipple e Frantz (Tabella 1).2
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Tabella 1 Sintomi dell’insulinoma e frequenza |
È importante capire il meccanismo di secrezione dell’insulina per comprendere il significato dei test biochimici utilizzati per individuare gli insulinomi. La proinsulina secreta dalle β-cellule degli isolotti pancreatici di Langerhans viene scissa in insulina e C-peptide.1,3,13 Entrambi i livelli di proinsulina e C-peptide nel sangue sono inappropriatamente elevati durante eventi di ipoglicemia in un paziente con insulinoma. Di conseguenza, il livello sierico di insulina è anche eccessivamente alto nonostante il basso livello di glucosio nel sangue in questi pazienti.1,3,13 L’insulina prescritta non ha C-peptide, e quindi, l’ipoglicemia causata dalla somministrazione di insulina esogena mostrerà livelli soppressi di C-peptide.1,3,13
Una volta confermato un alto sospetto clinico di insulinoma, vengono condotti test biochimici basati sul digiuno prolungato supervisionato per confermare la diagnosi. Il digiuno monitorato di 72 ore è stato il gold standard per la diagnosi di questo tumore per oltre 80 anni.3,9,14 Il protocollo comporta la misurazione dei livelli di glucosio plasmatico, insulina, peptide C e proinsulina nello stesso campione e la ripetizione delle misurazioni ogni 6 ore fino a quando il livello di glucosio nel plasma è ≤60 mg/dL. A questo punto, l’intervallo viene ridotto a ogni 1-2 ore e il digiuno viene interrotto quando il livello di glucosio nel plasma è ≤45 mg/dL o il paziente presenta segni e sintomi di ipoglicemia.1 L’assenza di segni e sintomi tipici dell’ipoglicemia durante un digiuno di 72 ore esclude la diagnosi di un disturbo ipoglicemico.1 Oltre a un basso livello di glucosio plasmatico, l’interpretazione di un digiuno di 72 ore positivo è suggerita dai seguenti parametri: aumento dei livelli di insulina (≥6 μU/mL), peptide C (≥0,2 nmol/L) e proinsulina (≥5 pmol/L), e assenza di sulfonilurea nel plasma.1
Nonostante l’uso di lunga data e affidabile del digiuno monitorato di 72 ore, un lavoro recente del National Institutes of Health sostiene fortemente l’uso di un digiuno di 48 ore e la misurazione dell’insulina e della proinsulina plasmatiche senza digiuno prolungato o altri stimoli o soppressioni. Inoltre, il protocollo per il test di 72 ore potrebbe essere diverso da centro a centro, mentre il test di 48 ore è facilmente riproducibile e conveniente.9 Il test di 48 ore viene condotto misurando i livelli ematici di insulina, peptide C e proinsulina raccolti ogni 4-6 ore. Viene misurata anche la sulfonilurea, in quanto può causare ipoglicemia e non è presente nei pazienti con insulinoma.1 Il test viene continuato in modo simile al digiuno di 72 ore fino a quando il paziente sviluppa ipoglicemia, definita come glucosio plasmatico inferiore a 40 mg/dL, e sintomi neuroglicopenici come menzionato in precedenza.9 I pazienti ipoglicemici con livelli di insulina e C peptide inadeguati, e schermo sulfonilurea negativo vanno poi sottoposti a studi di localizzazione.9 In uno studio, per il 95% degli insulinomi, il digiuno è stato interrotto a 48 ore e a pochissimi è stato richiesto di digiunare per tutte le 72 ore, quando i sottili segni di neuroglicemia non sono stati rilevati.9 È quindi essenziale notare che, molto raramente, può essere necessario un test di 72 ore per evocare un’ipoglicemia evidente.
Localizzazione preoperatoria
Una volta confermata la diagnosi biochimica di insulinoma, il passo successivo è la localizzazione preoperatoria. Il metodo più efficace per localizzare l’insulinoma è ancora oggetto di controversia, poiché sono stati sostenuti sia approcci preoperatori che intraoperatori. La maggior parte dei chirurghi apprezza l’imaging preoperatorio per valutare l’evidenza della malattia metastatica. Ciò consente al chirurgo di discutere con il paziente l’entità e il tipo di intervento chirurgico previsto.13 La localizzazione preoperatoria degli insulinomi può essere non invasiva o invasiva (Figura 1).15 Le modalità di imaging non invasive comprendono l’ecografia addominale, la tomografia computerizzata elicoidale in bolo (TC), la risonanza magnetica (RM) e la scintigrafia dei recettori della somatostatina. Gli studi invasivi sono l’angiografia selettiva, il campionamento venoso portale transepatico, l’ecografia endoscopica (EUS) e la stimolazione selettiva del calcio arterioso (SACS).15,16 Mentre la localizzazione preoperatoria aumenta il successo intraoperatorio, alcuni hanno sostenuto che la localizzazione preoperatoria non è necessaria.16 Essi suggeriscono che la combinazione di esplorazione chirurgica e IOUS può identificare più del 90% degli insulinomi.16
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Figura 1 La distribuzione del tasso di sensibilità dei metodi preoperatori non invasivi e invasivi nella localizzazione dell’insulinoma, in tutti i casi pubblicati (n=6.222). |
Una recente revisione sistematica del 2014 di tutte le tecniche di localizzazione dell’insulinoma, compresi i metodi non invasivi e invasivi preoperatori in 6.222 casi di insulinoma pubblicati, ha valutato il successo delle tecniche non invasive e invasive.15 Con l’uso dell’ecografia nel 34,4% dei casi, gli insulinomi sono stati localizzati correttamente solo in un terzo dei casi. Nel 95% degli studi, l’ecografia aveva una sensibilità media inferiore al 70%. La risonanza magnetica aveva la più alta sensibilità nell’identificare i piccoli insulinomi pancreatici, ma la sensibilità media rimaneva circa il 45%. La risonanza magnetica è stata inoltre applicata solo il 9,5% delle volte e mancava di una buona compliance del paziente. La scintigrafia SSTR è stata eseguita meno dell’1% del tempo e ha localizzato gli insulinomi solo il 24,6% del tempo. La TC ha dimostrato una sensibilità che va dal 2% al 95,3% in vari studi e ha identificato correttamente gli insulinomi solo nel 44% dei casi. La sensibilità media della TC era inferiore al 70% nella maggior parte dei rapporti.15 Tuttavia, con l’uso della TC dinamica con le fasi nativa, arteriosa e della vena porta, gli insulinomi sono stati localizzati meglio, con sensibilità aumentate del 94%, 95,3% e 83%, rispettivamente. Anche la TC potenziata con contrasto è stata utilizzata di routine nella maggior parte dei casi per escludere le metastasi epatiche.15
Per la localizzazione sono state utilizzate diverse tecniche invasive di localizzazione preoperatoria. L’angiografia selettiva a sottrazione digitale era considerata il gold standard per la localizzazione preoperatoria dell’insulinoma, con un tasso di successo superiore al 90%.3,15 Questo successo è stato difficile da eguagliare dopo gli anni ’90, poiché solo il 29%-50% degli insulinomi è stato localizzato utilizzando l’arteriografia.5,15 Ulteriori problemi di costo e difficoltà tecniche hanno anche influito sulla sua utilità come studio di prima linea per l’insulinoma. Inoltre, il successo, la disponibilità e l’aumento dell’uso delle suddette tecniche diagnostiche non invasive hanno anche contribuito alla diminuzione dell’applicazione dell’angiografia invasiva. Uno studio di localizzazione invasivo che è anche caduto in disgrazia è il campionamento venoso portale transepatico. Qui, un catetere percutaneo e transepatico viene fatto passare in un ramo della vena porta, seguito dall’introduzione del catetere in piccole vene che drenano il pancreas.13,15 Un elevato livello di insulina campionato da queste vene rivela la posizione dell’insulinoma nel pancreas. Sebbene il campionamento venoso portale transepatico abbia una sensibilità superiore al 70% e abbia un’applicazione intraoperatoria, le abilità speciali richieste per eseguire la procedura con una morbilità minima ne limitano l’ampia applicazione.
Tra le tecniche invasive di localizzazione preoperatoria, l’EUS e la SACS sono rimasti metodi efficaci. L’EUS è in grado di rilevare lesioni di soli 5 mm nella testa del pancreas con un successo del 92,6%, ma questo valore scende al 40% man mano che ci si sposta verso la coda del pancreas.15 L’EUS è stato utilizzato in circa il 12% dei casi di insulinoma, ma ha raggiunto, in media, una percentuale di successo di localizzazione del 73,9%.15 Infine, il test SACS, dalla sua introduzione nel 1989, ha fornito un’altra tecnica per localizzare gli insulinomi (soprattutto quelli di dimensioni <2 cm) in regioni del pancreas, sia in fase preoperatoria che intraoperatoria.17-19 Questo approccio si basa sull’attività del calcio per stimolare il rilascio di insulina dalle cellule β iperfunzionali negli insulinomi, iniettando selettivamente gluconato di calcio nelle principali arterie pancreatiche e misurando successivamente i livelli di insulina dal sangue prelevato dalle vene epatiche tramite un secondo catetere (Figura 2).17-19 Le misurazioni della concentrazione di insulina nella vena epatica vengono effettuate a 20, 40 e/o 60 secondi dopo l’infusione arteriosa di gluconato di calcio.17 Un aumento del livello di insulina di due volte indica la regione anatomica dell’insulinoma nel pancreas.17 Come l’EUS, anche la SACS dipende dall’operatore e ha una sensibilità riportata dell’84%-94%.15,17,18
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Figura 2 Concentrazioni di insulina nella vena epatica sinistra dopo iniezioni intra-arteriose di calcio. |
Localizzazione/gestione chirurgica dell’insulinoma
Una volta che un insulinoma è diagnosticato biochimicamente e localizzato preoperatoriamente, la chirurgia è il passo successivo. La resezione chirurgica dell’insulinoma è il gold standard di cura e fornisce l’unico mezzo per il trattamento curativo della malattia.9,13,15 I pazienti con diagnosi biochimica di insulinoma ottengono una cura chirurgica che va dal 77% al 100%.9,20 L’approccio chirurgico può essere aperto (93,4%) o laparoscopico (6,8%).15 La terapia medica è riservata ai pazienti con insulinoma maligno con metastasi non resecabili, che costituiscono circa il 4,4% della popolazione di pazienti.15 Anche la chirurgia citoriduttiva viene presa in considerazione in un gruppo selezionato di pazienti con insulinoma metastatico.13 Infine, sebbene nell’ultimo decennio siano emersi pochi casi di chirurgia robotica per l’insulinoma, il vantaggio della visione tridimensionale e la maggiore destrezza dei suoi strumenti articolati non si sono tradotti in risultati migliori di quelli della chirurgia pancreatica laparoscopica.21 L’attuale tasso di mortalità chirurgica per l’insulinoma varia dallo 0% al 4%, e il tasso di morbilità maggiore è inferiore al 20%.9,13
Approccio aperto
Molti considerano la combinazione di IOUS e palpazione da parte di un chirurgo esperto come una tecnica di localizzazione superiore, ottenendo fino al 100% di successo (Figura 3).4,9,15,18 La localizzazione con la palpazione per i tumori di diametro inferiore a 1 cm ha una sensibilità del 69%, che aumenta al 79% per i tumori da 1,2 a 3 cm.5 Il monitoraggio intraoperatorio della glicemia è stato utilizzato anche per confermare la rimozione di tutto il tessuto delle isole iperfunzionanti, sulla base di un aumento di 30 mg/dL della glicemia in campioni prelevati prima e dopo la resezione del tumore (Figura 3).15 Nonostante una sensibilità riportata dell’87%, il monitoraggio intraoperatorio della glicemia è stato utilizzato molto di rado perché l’ipoglicemia durante l’operazione è confusa dall’infusione continua di glucosio durante l’anestesia generale.15
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Figura 3 La distribuzione dei tassi di sensibilità delle modalità intraoperatorie nella localizzazione dell’insulinoma, in tutti i casi pubblicati (n=6.222). |
Sono state eseguite diverse tecniche di resezione degli insulinomi in base alla localizzazione del tumore. Sono state applicate l’enucleazione (56%), la pancreatectomia distale (31,5%), la procedura di Whipple (2,9%), la pancreatectomia subtotale (2,5%) e, meno dell’1% delle volte, la pancreatectomia totale e centrale.10 La natura benigna della maggior parte degli insulinomi consente l’enucleazione come procedura di scelta quando possibile.13,22 Sebbene le linee guida per decidere quali lesioni dell’insulinoma debbano essere resecate o enucleate non siano ben stabilite, in generale, la maggior parte dei chirurghi preferisce la resezione locale del tumore quando la lesione è considerata troppo grande per un’escissione sicura, multifocale nel corpo o nella coda del pancreas, o è troppo vicina al dotto pancreatico.22 Per quanto riguarda i tumori nella testa del pancreas, le enucleazioni possono essere eseguite in sicurezza anche con l’uso della IOUS. Tuttavia, le lesioni della testa pancreatica senza una pseudocapsula ben definita, di dimensioni >4 cm, o che sono multifocali o vicine al dotto pancreatico principale dovrebbero essere sottoposte a pancreaticoduodenectomia.22 Infine, per i tumori non localizzati intraoperatoriamente, sono state eseguite pancreatectomie distali alla cieca. Questa procedura, tuttavia, è ora sconsigliata a causa dell’imprecisione e della mancanza di successo terapeutico della procedura, della sua morbilità e dei progressi dell’imaging intraoperatorio.23
Le fasi operative della chirurgia aperta dell’insulinoma comprendono le seguenti manovre chiave (Figure 4-8): Dopo la laparotomia, l’addome viene esplorato alla ricerca di prove di metastasi. Il sacco inferiore viene quindi inserito attraverso il legamento gastrocolico, esponendo la superficie anteriore del pancreas. Successivamente, viene eseguita una manovra di Kocher per mobilizzare il duodeno e la testa del pancreas. Questo permette la palpazione bimanuale della testa del pancreas. A questo punto, l’uso della IOUS per determinare la posizione del/i tumore/i e la loro relazione con il dotto pancreatico e i vasi è fondamentale.20 Con la guida della IOUS, gli insulinomi possono essere enucleati in sicurezza senza entrare nei dotti pancreatici, evitando così la possibilità di fistola pancreatica postoperatoria. I tumori devono essere rimossi intatti per evitare recidive locali.13
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Figura 4 Vista intraoperatoria di insulinoma. |
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Figura 5 IOUS posto su insulinoma in Figura 4 per identificare la posizione della massa in relazione alle strutture vascolari e al dotto pancreatico. |
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Figura 6 IOUS delle figure 4 e 5. |
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Figura 7 Enucleazione dell’insulinoma visto nelle figure 4, 5 e 6. |
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Figura 8 Campione finale di insulinoma come mostrato nelle Figure 4, 5, 6, e 7. |
Approccio laparoscopico
Come l’applicazione della chirurgia mininvasiva avanza in tutti i campi della chirurgia, anche la sua utilità nella gestione dell’insulinoma è emersa. La chirurgia laparoscopica di successo per l’insulinoma è stata riportata fin dal 1995.24 Da allora, diverse pubblicazioni hanno dimostrato che la procedura è sicura con l’ulteriore vantaggio di una minore durata della degenza e di tempi di recupero più rapidi.24,25 Gli insulinomi sono adatti all’escissione laparoscopica, data la loro natura prevalentemente benigna, intrapancreatica e solitaria.24 L’approccio laparoscopico è più adatto quando il tumore è situato sulla superficie del pancreas ed è più lontano dal dotto pancreatico principale.25 Gli insulinomi localizzati in profondità nel corpo o nella coda del pancreas e che hanno una stretta relazione con il dotto pancreatico devono essere sottoposti a pancreatectomia distale.25 L’applicazione della laparoscopia nella resezione dell’insulinoma è difficile quando ci sono tumori multipli, tumori nella testa o nel processo uncinato, e lesioni nell’aspetto dorsale del pancreas, a causa delle limitazioni tecniche dell’approccio. Pertanto, l’individuazione del tumore dipende esclusivamente dall’ecografia laparoscopica, che raggiunge una localizzazione dall’86% al 90%.24,26
Isulinomi mancanti e complicazioni chirurgiche
Nonostante i progressi nella localizzazione preoperatoria e intraoperatoria, circa il 13% dei pazienti richiede una riesplorazione.4 I tassi di morbilità aumentano dal 21%-25% all’intervento primario al 50%-58% dopo la riesplorazione.4,27 A volte, gli insulinomi sono mancati perché ci sono tumori multipli, e questi soggetti dovrebbero sollevare un forte sospetto di sindrome MEN-I.27
Le complicazioni chirurgiche includono fistola pancreatica, pseudocisti, ascesso intra-addominale, pancreatite, emorragia e diabete.9 Le procedure laparoscopiche comportano tassi di complicazione simili.25 Le fistole pancreatiche sono la complicazione più comune per i pazienti con insulinomi a causa della consistenza morbida della ghiandola.25 La maggior parte di queste complicazioni sono gestite con drenaggio conservativo e nutrizione parenterale, con o senza l’aggiunta di analoghi della somatostatina.
Gestione medica dell’insulinoma
I pazienti con insulinoma che sono in attesa di un intervento chirurgico o che non sono candidati alla chirurgia possono essere gestiti con terapia medica e modifica della dieta per evitare un digiuno prolungato. Il farmaco iniziale di scelta per i pazienti con insulinoma è il diazoxide, un derivato benzotiazinico non diuretico. Il diazossido è stato introdotto principalmente negli anni ’50 per il trattamento dell’ipertensione; tuttavia, i suoi effetti collaterali di iperglicemia hanno reso il farmaco applicabile alla gestione dell’insulinoma.28 Il diazossido inibisce il rilascio di insulina dalle cellule β attraverso la stimolazione dei recettori α-adrenergici e inibisce anche la fosfodiesterasi ciclica adenosina monofosfato, che aumenta la gilcogenolisi.13,29 Una dose di 150-200 mg in due o tre dosi divise al giorno può essere titolata fino a una dose massima di 400 mg al giorno.13,29 Il controllo sintomatico è stato raggiunto nella metà dei pazienti con diazoxide.6,13,28 Gli effetti collaterali del diazoxide sono irsutismo, edema, disturbi gastrointestinali, aumento di peso e nausea, ma la maggior parte dei pazienti lo tollera bene.6,28
Gli analoghi della somatostatina octreotide e lanreotide hanno anche fornito un’altra classe di agenti che sono utili nella gestione sintomatica dell’insulinoma in pazienti con recettori per il farmaco. La somatostatina naturale ha un’emivita molto breve di 2 minuti.30 L’octreotide e il lanreotide a rilascio prolungato hanno entrambi un’alta affinità verso SSTR2 e SSTR5.30 Questi recettori si trovano in vari gradi sugli insulinomi.31 In circa la metà dei pazienti con insulinoma, octreotide e lanreotide legano questi recettori e abbassano i livelli plasmatici di insulina.30,31 La formulazione a breve durata d’azione di octreotide può essere dispensata in quantità di 50 μg per via sottocutanea due o tre volte al giorno, aumentata fino a 1.500 μg al giorno.13 L’octreotide a rilascio prolungato viene somministrato per via intramuscolare con una dose fino a 30 mg ogni 28 giorni, e 120 mg di lanreotide vengono iniettati nel tessuto sottocutaneo profondo ogni 28 giorni.30,32 È importante notare che gli analoghi della somatostatina agiscono anche su altri recettori coinvolti nella regolazione dell’ormone della crescita e della secrezione di glucagone dalle cellule alfa, causando così un peggioramento dell’ipoglicemia in alcuni pazienti con insulinoma.30 Gli effetti collaterali di questi analoghi della somatostatina sono principalmente disturbi gastrointestinali, come nausea, emesi, diarrea, stipsi, dolore addominale, malassorbimento e colelitiasi.13
Studi recenti si sono concentrati anche sulla stabilizzazione antiproliferativa e di crescita degli analoghi della somatostatina sui NET maligni.30,32 Due studi, lo studio prospettico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, sull’effetto dell’octreotide a rilascio prolungato nel controllo della crescita tumorale in pazienti con tumori neuroendocrini metastatici dell’intestino medio (PROMID) e lo studio controllato sulla risposta antiproliferativa di lanreotide nei tumori neuroendocrini (CLARINET), hanno dimostrato una promettente sopravvivenza libera da progressione prolungata nei NET SSTR-positivi.32 Il meccanismo degli analoghi della somatostatina di diminuire o arrestare la crescita dei NET è stato attribuito all’inibizione della proliferazione cellulare delle cellule normali e tumorali attraverso l’induzione dell’arresto del ciclo cellulare G1 e dell’apoptosi.30,33 Sebbene il successo di questi analoghi della somatostatina sia stato principalmente per i NET del piccolo intestino e per alcuni tumori neuroendocrini pancreatici (PNET), i loro effetti antiproliferativi specifici sui soli insulinomi devono ancora essere definiti. Per quanto riguarda l’insulinoma maligno, stabilire la presenza di recettori SSTR2 nel tumore primario e nelle metastasi può essere prezioso per evitare una grave ipoglicemia nei pazienti senza questo recettore.33 Studi limitati con risultati variabili hanno identificato altri sottotipi di SSTR coinvolti nella proliferazione cellulare negli insulinomi maligni, come l’espressione dell’RNA messaggero SSTR5, che potrebbe essere potenzialmente mirato per opzioni terapeutiche.33
Altri agenti che sono stati usati per il trattamento medico dell’insulinoma con vari gradi di risultati includono fenitoina, verapamil, propranololo, glucocorticoidi, e infine glucagone.9
Gestione dell’insulinoma maligno
L’insulinoma maligno o metastatico, che si diffonde principalmente ai linfonodi o al fegato, è una condizione rara che rappresenta solo il 5%-12% dei casi di insulinoma riportati.14,34 Questi pazienti hanno una prognosi sfavorevole, con un periodo di sopravvivenza mediano di circa 2 anni.34 L’intervento chirurgico iniziale per la rimozione del tumore o la diagnosi è il fattore più importante nella gestione dell’insulinoma maligno.34 I pazienti con un performance status ragionevole, una malattia extraepatica minima e un tumore primario resecabile sono candidati alla chirurgia citoriduttiva. Sfortunatamente, la chirurgia citoriduttiva curativa è efficace in meno del 10% di tutti i pazienti con insulinoma metastatico.13
Gli interventi medici, ovvero diazossido, embolizzazione epatica, chemioterapia (streptozocina, doxorubicina e 5-flurouracile), terapia con radionuclidi peptide-recettore e ablazione a radiofrequenza, sono stati usati principalmente per la palliazione della malattia.9,34
Gli agenti chemioterapici everolimus e sunitinib sono stati recentemente approvati per la gestione dell’insulinoma avanzato, con una promettente sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.35,36 Everolimus inibisce mTOR, una serina-treonina chinasi che stimola la crescita cellulare, la proliferazione e l’angiogenesi, inibendo così una via implicata nella proliferazione tumorale dei PNET.36 I pazienti randomizzati a ricevere everolimus alla dose di 10 mg al giorno hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 11 mesi rispetto a 4,6 mesi con il placebo.36 Gli effetti avversi erano principalmente stomatite, rash, diarrea e affaticamento, oltre ad anemia e iperglicemia.36 Allo stesso modo, sunitinib, un inibitore multitarget del recettore tirosin-chinasico, ha mostrato un ritardo nella crescita tumorale nei PNET inibendo i recettori VEGF e PDGF (PDGFR).35 I pazienti con PNET che sono stati randomizzati alla terapia con una dose di 37,5 mg di sunitinib al giorno hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 11,4 mesi rispetto ai 5,5 mesi del placebo.35 Lo studio è stato interrotto presto a causa dei più gravi eventi avversi e della morte riscontrati nel gruppo placebo. Gli effetti collaterali più frequenti di sunitinib osservati erano diarrea, nausea, vomito, astenia e affaticamento.35
Conclusione
L’insulinoma è un tumore neuroendocrino molto raro che ha una presentazione unica al momento della diagnosi. I pazienti con insulinoma sviluppano sintomi come confusione, vertigini e palpitazioni che sono alleviati dal consumo di carboidrati. Anche se si tratta prevalentemente di un tumore benigno, molti test biochimici e modalità di imaging sono stati applicati per diagnosticare e localizzare correttamente gli insulinomi. Il test delle 48 ore può essere utilizzato per diagnosticare accuratamente l’insulinoma nella maggior parte dei pazienti con insulinoma, con pochissimi che devono completare il test completo delle 72 ore. La TAC preoperatoria è utile per escludere le metastasi. Dopo la diagnosi di insulinoma, il trattamento definitivo del tumore è la chirurgia. L’IOUS, insieme alla palpazione, può localizzare correttamente l’insulinoma. Nei casi di insulinomi mancanti, il SACS è uno strumento utile per identificare la regione anatomica della lesione nel pancreas. Anche la gestione medica dei pazienti con insulinoma che non sono candidati alla chirurgia o con insulinomi maligni ha visto molti progressi. Oltre ai molti agenti disponibili per il controllo sintomatico della malattia, gli agenti recentemente approvati, come sunitinib ed everolimus, hanno avuto risultati incoraggianti nella sopravvivenza libera da progressione.
Disclosure
Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.
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