Einführung
Insulinome sind seltene funktionelle neuroendokrine Tumore (NETs) der Bauchspeicheldrüse. Die Herausforderungen bei der Diagnose, Lokalisierung und chirurgischen Behandlung von Insulinomen haben sich in den letzten Jahrzehnten verändert. Neben der Beschreibung der früheren Behandlungsstandards für Insulinome werden in dieser Übersicht die heutigen bewährten Verfahren und die jüngsten Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung erläutert.
Unser heutiges Verständnis von Insulinomen begann mit der Entdeckung der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse durch Paul Langerhans im Jahr 1869.1-3 Im Jahr 1922 führte die Gewinnung von Insulin oder „Isletin“ aus der Bauchspeicheldrüse eines Hundes durch Banting und Best zu mehreren Studien, in denen die physiologische Bedeutung des Hormons untersucht wurde.2 Im folgenden Jahr, 1923, stellte Harris die klinische Möglichkeit eines spontanen „Hyperinsulinismus“ bei Patienten vor, deren Blutzucker unter 70 mg pro 100 cm³ lag und deren Symptome sich durch Fütterung verbesserten.2 1927 stellten Wilder und Kollegen einen Zusammenhang zwischen Hyperinsulinismus und einem funktionellen Inselzelltumor her. Sie führten bei einem Patienten mit Hyperinsulinismus eine chirurgische Untersuchung durch und entdeckten dabei ein inoperables Inselzellkarzinom mit Lebermetastasen.2 Zwei Jahre später gelang es Roscoe Graham, einen Inselzelltumor zu resezieren und damit die erste chirurgische Heilung von Hyperinsulinämie zu dokumentieren.2 1935 veröffentlichten Whipple und Frantz ein Manuskript, in dem sie die historischen Fortschritte bei der Definition von Insulinomen zusammen mit ihren eigenen Beobachtungen zusammenfassten. Diese Abhandlung stellte die erste veröffentlichte Darstellung der diagnostischen „Whipple’s Triad“ dar: (1) Symptome einer Hypoglykämie, die durch Fasten hervorgerufen werden; (2) ein zirkulierender Glukosespiegel von weniger als 50 mg/dL zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptome; und (3) die Linderung der Symptome durch die Gabe von Glukose.2
Demografie
Die Inzidenz von Insulinomen liegt bei vier pro eine Million Menschen pro Jahr, und Insulinome treten häufig als solitärer Pankreastumor auf.1 Die meisten Insulinome sind klein und messen weniger als 2 cm.4,5 Trotz ihres seltenen Auftretens ist das Insulinom der häufigste funktionelle neuroendokrine Tumor.6 Obwohl die große Mehrheit der Insulinome sporadisch auftritt, können bis zu 10 % mit der hereditären multiplen endokrinen Neoplasie Typ I (MEN-1) assoziiert sein.7 MEN-1 ist ein autosomal-dominantes Syndrom, das hauptsächlich die Nebenschilddrüsen, den Hypophysenvorderlappen, das endokrine Pankreas und den Zwölffingerdarm betrifft und auf eine Inaktivierung des MEN1-Gens auf Chromosom 11q13 zurückzuführen ist.7
Insulinome bei Patienten mit MEN-1 stellen zusätzliche Herausforderungen dar, die bei sporadischen Fällen nicht auftreten.8 MEN-1-assoziierte Insulinome treten in der Regel in der gesamten Bauchspeicheldrüse auf, sind fast immer multifokal und entwickeln sich früher als sporadische endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse.7 Patienten mit Insulinomen, bei denen die Diagnose MEN-1 in Betracht gezogen wird, sollte ein Gentest auf das MEN1-Gen angeboten werden. Auch das Wiederauftreten von Insulinomen ist bei Patienten mit MEN-1-Syndrom häufiger: 21 % nach 10 Jahren im Vergleich zu 5 % nach 10 Jahren bei Patienten ohne MEN-1-Syndrom.1,8,9 Mit dem MEN-1-Syndrom assoziierte Insulinome treten manchmal trotz einfacher Enukleation und lokaler Resektionen weiterhin auf. Die chirurgische Behandlung von MEN-1-assoziierten Insulinomen sollte sich an zwei Grundsätzen orientieren: vollständige Entfernung der groben Erkrankung und sichere prophylaktische Pankreasresektion.8 Daher ist es unerlässlich, diese multifokalen Läsionen durch eine distale Pankreatektomie bis zur Pfortader zu behandeln, zusammen mit Enukleationen von Tumoren im Pankreaskopf unter Verwendung von intraoperativem Ultraschall (IOUS).6,8 Ein solches Verfahren bietet eine prophylaktische Resektion, um ein Wiederauftreten zu minimieren, und verhindert außerdem eine endokrine und exokrine Pankreasinsuffizienz.3
Klinische Darstellung und Diagnose
Die genaue Diagnose des Insulinoms erfordert eine genaue klinische Beobachtung und Laboruntersuchungen. Bei Patienten, die sich mit diesem Tumor vorstellen, werden verschiedene Symptome beschrieben. Leider werden nur 53 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten des ersten Symptoms diagnostiziert.10 Eine spontane Hypoglykämie aufgrund eines Insulinoms kann neuroglykopenische Symptome verursachen. Insulinome treten typischerweise mit neurologischen Symptomen wie Verwirrung, Schwindel und Verhaltensänderungen auf.10-12 In schweren Fällen können die Patienten Krampfanfälle und Koma erleiden.10-12 Glukosespiegel unter 55 mg/dL führen zu einem Anstieg der Katecholaminwerte, die in der Folge Herzklopfen, Zittern, Diaphorese und Tachykardie verursachen.3,11 Alle diese Symptome werden gelindert oder verhindert, wenn der Patient glukosereiche Nahrung zu sich nimmt, wie von Whipple und Frantz beschrieben (Tabelle 1).2
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Tabelle 1 Symptome des Insulinoms und Häufigkeit |
Es ist wichtig, den Mechanismus der Insulinsekretion zu verstehen, um die Bedeutung der biochemischen Tests zum Nachweis von Insulinomen zu verstehen. Das von den β-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse sezernierte Proinsulin wird in Insulin und C-Peptid gespalten.1,3,13 Sowohl der Proinsulin- als auch der C-Peptid-Spiegel im Blut sind während einer Hypoglykämie bei einem Patienten mit einem Insulinom unangemessen erhöht. Infolgedessen ist der Seruminsulinspiegel bei diesen Patienten trotz eines niedrigen Blutzuckerspiegels ebenfalls übermäßig hoch.1,3,13 Verschriebenes Insulin enthält kein C-Peptid, so dass bei einer durch exogene Insulingabe verursachten Hypoglykämie die C-Peptidspiegel unterdrückt werden.1,3,13
Wenn sich der hohe klinische Verdacht auf ein Insulinom bestätigt, werden zur Bestätigung der Diagnose biochemische Tests auf der Grundlage eines verlängerten überwachten Fastens durchgeführt. Das 72-stündige überwachte Fasten ist seit über 80 Jahren der Goldstandard für die Diagnose dieses Tumors.3,9,14 Das Protokoll beinhaltet die Messung der Plasmaglukose, des Insulins, des C-Peptids und des Proinsulins in derselben Probe und die Wiederholung der Messungen alle sechs Stunden, bis der Plasmaglukosespiegel ≤60 mg/dL ist. Ab diesem Zeitpunkt wird das Intervall auf alle 1 bis 2 Stunden reduziert, und das Fasten wird beendet, wenn der Plasmaglukosespiegel ≤45 mg/dL ist oder der Patient Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie aufweist.1 Das Fehlen von Anzeichen und Symptomen, die für eine Hypoglykämie typisch sind, während eines 72-stündigen Fastens schließt die Diagnose einer hypoglykämischen Störung aus.1 Neben einem niedrigen Plasmaglukosespiegel sprechen folgende Parameter für die Interpretation eines positiven 72-Stunden-Fastens: erhöhte Spiegel von Insulin (≥6 μU/mL), C-Peptid (≥0,2 nmol/L) und Proinsulin (≥5 pmol/L) sowie das Fehlen von Sulfonylharnstoffen im Plasma.1
Trotz der langjährigen und zuverlässigen Anwendung des überwachten 72-Stunden-Fastens unterstützen neuere Arbeiten der National Institutes of Health nachdrücklich die Verwendung eines 48-Stunden-Fastens und die Messung von Plasma-Insulin und Proinsulin ohne verlängertes Fasten oder andere Stimulation oder Suppression. Darüber hinaus kann das Protokoll für den 72-Stunden-Test von Zentrum zu Zentrum unterschiedlich sein, wohingegen der 48-Stunden-Test leicht reproduzierbar und kostengünstig ist.9 Der 48-Stunden-Test wird durch Messung der Blutzuckerwerte von Insulin, C-Peptid und Proinsulin durchgeführt, die alle 4-6 Stunden erhoben werden. Auch Sulfonylharnstoff wird gemessen, da dieser eine Hypoglykämie verursachen kann und bei Patienten mit Insulinom nicht vorhanden ist.1 Der Test wird in ähnlicher Weise wie das 72-Stunden-Fasten fortgesetzt, bis der Patient eine Hypoglykämie, definiert als Plasmaglukose unter 40 mg/dL, und neuroglykopenische Symptome entwickelt, wie bereits erwähnt.9 Bei hypoglykämischen Patienten mit unangemessenen Insulin- und C-Peptid-Spiegeln und negativem Sulfonylharnstoff-Screening werden anschließend Lokalisierungsstudien durchgeführt.9 In einer Studie wurde bei 95 % der Insulinome das Fasten nach 48 Stunden beendet, und nur sehr wenige mussten die vollen 72 Stunden fasten, wenn die subtilen Anzeichen einer Neuroglykopenie nicht erkannt wurden.9 Daher ist es wichtig zu beachten, dass sehr selten ein 72-Stunden-Test erforderlich sein kann, um eine offensichtliche Hypoglykämie hervorzurufen.
Präoperative Lokalisierung
Wenn die biochemische Diagnose des Insulinoms bestätigt ist, ist der nächste Schritt die präoperative Lokalisierung. Die effektivste Methode zur Lokalisierung von Insulinomen ist immer noch umstritten, da sowohl präoperative als auch intraoperative Ansätze befürwortet werden. Die meisten Chirurgen legen Wert auf präoperative Bildgebung, um Hinweise auf eine metastatische Erkrankung zu finden. Dies ermöglicht es dem Chirurgen, mit dem Patienten das Ausmaß und die Art der geplanten Operation zu besprechen.13 Die präoperative Lokalisierung von Insulinomen kann nichtinvasiv oder invasiv erfolgen (Abbildung 1).15 Zu den nichtinvasiven Bildgebungsmodalitäten gehören abdominale Ultraschalluntersuchungen, bolusverstärkte helikale Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und Somatostatinrezeptor-Szintigraphie. Invasive Untersuchungen sind die selektive Angiographie, die transhepatische Pfortaderentnahme, die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) und die selektive arterielle Kalziumstimulation (SACS).15,16 Während die präoperative Lokalisierung den intraoperativen Erfolg erhöht, haben einige argumentiert, dass eine präoperative Lokalisierung nicht notwendig ist.16 Sie schlagen vor, dass die Kombination aus chirurgischer Exploration und IOUS mehr als 90 % der Insulinome identifizieren kann.16
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Abbildung 1 Die Verteilung der Empfindlichkeitsrate von präoperativen nichtinvasiven und invasiven Methoden bei der Lokalisierung von Insulinomen in allen veröffentlichten Fällen (n=6.222). |
Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 über alle Lokalisierungstechniken von Insulinomen, einschließlich präoperativer nichtinvasiver und invasiver Methoden in 6.222 veröffentlichten Insulinomfällen, bewertete den Erfolg von nichtinvasiven und invasiven Techniken.15 Mit dem Einsatz der Ultraschalluntersuchung in 34,4 % der Fälle wurden Insulinome nur in einem Drittel der Fälle korrekt lokalisiert. In 95 % der Studien hatte die Ultraschalluntersuchung eine durchschnittliche Empfindlichkeit von weniger als 70 %. MRTs hatten die höchste Sensitivität bei der Identifizierung kleiner Insulinome der Bauchspeicheldrüse, aber die mittlere Sensitivität blieb bei etwa 45 %. Außerdem wurde die MRT nur in 9,5 % der Fälle angewandt, und es mangelte an einer guten Patienten-Compliance. Die SSTR-Szintigraphie wurde in weniger als 1 % der Fälle durchgeführt und lokalisierte Insulinome nur in 24,6 % der Fälle. Die CT wies in verschiedenen Studien eine Empfindlichkeit zwischen 2 % und 95,3 % auf und identifizierte Insulinome nur in 44 % der Fälle korrekt. Die durchschnittliche Sensitivität der CT betrug in den meisten Berichten weniger als 70 %.15 Mit dem Einsatz der dynamischen CT mit nativen, arteriellen und Pfortader-Phasen konnten Insulinome jedoch besser lokalisiert werden, mit einer erhöhten Sensitivität von 94 %, 95,3 % bzw. 83 %. Eine kontrastverstärkte CT wurde in den meisten Fällen auch routinemäßig eingesetzt, um Lebermetastasen auszuschließen.15
Zur Lokalisierung wurden verschiedene invasive präoperative Lokalisierungsverfahren eingesetzt. Die selektive digitale Subtraktionsangiographie galt als Goldstandard für die präoperative Lokalisierung von Insulinomen mit einer Erfolgsquote von über 90 %.3,15 Dieser Erfolg konnte nach den 1990er Jahren nur schwer erreicht werden, da nur 29 % bis 50 % der Insulinome mit Hilfe der Arteriographie lokalisiert werden konnten.5,15 Zusätzliche Probleme mit den Kosten und technischen Schwierigkeiten haben ihren Nutzen als Erstlinienuntersuchung für Insulinome ebenfalls beeinträchtigt. Darüber hinaus haben der Erfolg, die Verfügbarkeit und der zunehmende Einsatz der oben genannten nichtinvasiven Diagnosemethoden dazu beigetragen, dass die invasive Angiographie immer seltener eingesetzt wird. Eine invasive Lokalisierungsstudie, die ebenfalls in Ungnade gefallen ist, ist die transhepatische Pfortaderentnahme. Dabei wird ein perkutaner und transhepatischer Katheter in einen Zweig der Pfortader eingeführt, gefolgt von der Einführung des Katheters in kleine Venen, die die Bauchspeicheldrüse entwässern.13,15 Ein erhöhter Insulinspiegel, der aus diesen Venen entnommen wird, zeigt die Lage des Insulinoms in der Bauchspeicheldrüse. Obwohl die transhepatische Pfortaderentnahme eine Sensitivität von mehr als 70 % aufweist und intraoperativ angewendet werden kann, schränken die besonderen Fähigkeiten, die zur Durchführung des Verfahrens mit minimaler Morbidität erforderlich sind, seine breite Anwendung ein.
Unter den invasiven präoperativen Lokalisierungstechniken sind EUS und SACS nach wie vor wirksame Methoden. EUS kann Läsionen bis zu einer Größe von 5 mm im Pankreaskopf mit einer Erfolgsquote von 92,6 % aufspüren, dieser Wert sinkt jedoch auf 40 %, je weiter man sich in Richtung Pankreasschwanz bewegt.15 EUS wurde in etwa 12 % der Insulinomfälle eingesetzt, erzielte jedoch im Durchschnitt eine Erfolgsquote von 73,9 % bei der Lokalisierung.15 Schließlich hat der SACS-Test seit seiner Einführung im Jahr 1989 eine weitere Technik zur Lokalisierung von Insulinomen (insbesondere von solchen mit einer Größe von <2 cm) in bestimmten Regionen des Pankreas sowohl präoperativ als auch intraoperativ bereitgestellt.17-19 Dieser Ansatz basiert auf der Aktivität von Kalzium zur Stimulierung der Insulinfreisetzung aus hyperfunktionellen β-Zellen in Insulinomen, indem selektiv Kalziumglukonat in die großen Bauchspeicheldrüsenarterien injiziert und anschließend der Insulinspiegel aus Blut, das über einen zweiten Katheter aus den Lebervenen entnommen wird, gemessen wird (Abbildung 2).17-19 Messungen der Insulinkonzentration in der Lebervene werden 20, 40 und/oder 60 Sekunden nach der arteriellen Infusion von Kalziumglukonat vorgenommen.17 Ein Anstieg des Insulinspiegels um das Zweifache zeigt die anatomische Region des Insulinoms in der Bauchspeicheldrüse an.17 Wie EUS ist auch SACS bedienerabhängig und hat eine gemeldete Sensitivität von 84%-94%.15,17,18
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Abbildung 2 Insulinkonzentrationen in der linken Lebervene nach intraarteriellen Kalziuminjektionen. |
Operative Lokalisierung/Behandlung von Insulinomen
Wenn ein Insulinom biochemisch diagnostiziert und präoperativ lokalisiert wurde, ist die Operation der nächste Schritt. Die chirurgische Resektion des Insulinoms ist der Goldstandard und die einzige Möglichkeit zur Heilung der Krankheit.9,13,15 Bei Patienten mit der biochemischen Diagnose eines Insulinoms liegt die chirurgische Heilung zwischen 77 % und 100 %.9,20 Der chirurgische Ansatz kann offen (93,4 %) oder laparoskopisch (6,8 %) sein.15 Die medikamentöse Therapie ist Patienten mit bösartigem Insulinom mit inoperabler Metastasierung vorbehalten, die etwa 4,4 % der Patientenpopulation ausmachen.15 Bei einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit metastasiertem Insulinom wird auch eine zytoreduktive Operation in Erwägung gezogen.13 Obwohl in den letzten zehn Jahren nur wenige Fälle von Roboterchirurgie bei Insulinom aufgetreten sind, haben sich die Vorteile der dreidimensionalen Ansicht und der verbesserten Geschicklichkeit der gelenkigen Instrumente nicht in besseren Ergebnissen niedergeschlagen als bei der laparoskopischen Pankreaschirurgie.21 Die derzeitige chirurgische Sterblichkeitsrate bei Insulinomen liegt zwischen 0 % und 4 %, und die Hauptmorbidität beträgt weniger als 20 %.9,13
Offener Zugang
Viele halten die Kombination von IOUS und Palpation durch einen erfahrenen Chirurgen für eine überlegene Technik der Lokalisierung, mit der bis zu 100 % Erfolg erzielt werden kann (Abbildung 3).4,9,15,18 Die Lokalisierung mit Palpation bei Tumoren mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm hat eine Sensitivität von 69 %, die bei Tumoren von 1,2 bis 3 cm auf 79 % ansteigt.5 Die intraoperative Blutzuckermessung wurde auch eingesetzt, um die Entfernung des gesamten hyperfunktionellen Inselgewebes zu bestätigen, und zwar auf der Grundlage eines Anstiegs des Blutzuckerspiegels um 30 mg/dL in Proben, die vor und nach der Tumorresektion entnommen wurden (Abbildung 3).15 Trotz einer gemeldeten Sensitivität von 87 % wurde die intraoperative Blutzuckermessung nur sehr selten eingesetzt, da eine Hypoglykämie während der Operation durch die kontinuierliche Infusion von Glukose während der Vollnarkose vereitelt wird.15
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Abbildung 3 Die Verteilung der Sensitivitätsraten der intraoperativen Modalitäten bei der Lokalisierung von Insulinomen in allen veröffentlichten Fällen (n=6.222). |
Abhängig von der Lokalisation des Tumors wurden unterschiedliche Techniken zur Resektion von Insulinomen durchgeführt. Enukleation (56 %), distale Pankreatektomie (31,5 %), Whipple-Verfahren (2,9 %), subtotale Pankreatektomie (2,5 %) und, in weniger als 1 % der Fälle, totale und zentrale Pankreatektomie wurden angewandt.10 Da die meisten Insulinome gutartig sind, ist die Enukleation, wenn möglich, das Verfahren der Wahl.13,22 Obwohl die Leitlinien für die Entscheidung, welche Insulinomläsionen reseziert oder enukleiert werden sollten, nicht gut etabliert sind, bevorzugen die meisten Chirurgen im Allgemeinen die lokale Tumorresektion, wenn die Läsion als zu groß für eine sichere Exzision erachtet wird, multifokal im Körper oder im Schwanz des Pankreas liegt oder zu nahe am Pankreasgang ist.22 Bei Tumoren im Pankreaskopf kann die Enukleation auch sicher mit dem Einsatz von IOUS durchgeführt werden. Bei Läsionen des Pankreaskopfes, die keine gut definierte Pseudokapsel aufweisen, >4 cm groß sind, multifokal sind oder nahe am Pankreashauptgang liegen, sollte jedoch eine Pankreatikoduodenektomie durchgeführt werden.22 Schließlich wurden bei intraoperativ nicht lokalisierbaren Tumoren auch blinde distale Pankreatektomien durchgeführt. Von diesem Verfahren wird jedoch aufgrund der Ungenauigkeit und des mangelnden therapeutischen Erfolgs des Verfahrens, seiner Morbidität und der Fortschritte in der intraoperativen Bildgebung inzwischen abgeraten.23
Die operativen Schritte der offenen Insulinomoperation umfassen die folgenden Schlüsselmanöver (Abbildungen 4-8): Nach der Laparotomie wird das Abdomen auf Anzeichen einer Metastasierung untersucht. Dann wird der kleine Sack durch das Ligamentum gastrocolicum eingeführt, wodurch die vordere Oberfläche des Pankreas freigelegt wird. Anschließend wird ein Kocher-Manöver durchgeführt, um den Zwölffingerdarm und den Kopf der Bauchspeicheldrüse zu mobilisieren. Dies ermöglicht die bimanuelle Palpation des Pankreaskopfes. Zu diesem Zeitpunkt ist die Verwendung des IOUS zur Bestimmung der Lage des Tumors bzw. der Tumore und ihrer Beziehung zum Pankreasgang und zu den Pankreasgefäßen von entscheidender Bedeutung.20 Unter der Anleitung des IOUS können Insulinome sicher enukleiert werden, ohne in die Pankreasgänge einzudringen, wodurch die Möglichkeit einer postoperativen Pankreasfistel vermieden wird. Die Tumore sollten intakt entfernt werden, um ein lokales Rezidiv zu verhindern.13
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Abbildung 4 Intraoperative Ansicht eines Insulinoms. |
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Abbildung 5 IOUS auf dem Insulinom in Abbildung 4, um die Lage der Masse im Verhältnis zu den Gefäßstrukturen und dem Pankreasgang zu identifizieren. |
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Abbildung 6 IOUS der Abbildungen 4 und 5. |
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Abbildung 7 Enukleation des Insulinoms aus den Abbildungen 4, 5 und 6. |
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Abbildung 8 Endpräparat des Insulinoms, wie in den Abbildungen 4, 5, 6 und 7 dargestellt. |
Laparoskopischer Ansatz
Mit der fortschreitenden Anwendung der minimalinvasiven Chirurgie in allen Bereichen der Chirurgie hat sich auch ihr Nutzen bei der Behandlung von Insulinomen herauskristallisiert. Seit 1995 wird über erfolgreiche laparoskopische Eingriffe bei Insulinomen berichtet.24 Seitdem haben mehrere Veröffentlichungen gezeigt, dass das Verfahren sicher ist und den zusätzlichen Vorteil einer kürzeren Aufenthaltsdauer und einer schnelleren Erholungszeit bietet.24,25 Insulinome eignen sich für die laparoskopische Exzision, da sie überwiegend gutartig, intrapankreatisch und solitär sind.24 Der laparoskopische Ansatz ist am besten geeignet, wenn der Tumor an der Oberfläche der Bauchspeicheldrüse liegt und weiter vom Hauptpankreasgang entfernt ist.25 Insulinome, die tief im Körper oder im Schwanz der Bauchspeicheldrüse lokalisiert sind und eine enge Beziehung zum Pankreasgang haben, sollten einer distalen Pankreatektomie unterzogen werden.25 Die Anwendung der Laparoskopie bei der Resektion von Insulinomen ist bei multiplen Tumoren, Tumoren im Kopf oder im Processus uncinatus und bei Läsionen im dorsalen Aspekt der Bauchspeicheldrüse aufgrund der technischen Grenzen des Zugangs schwierig. Daher hängt die Tumorerkennung ausschließlich von der laparoskopischen Ultraschalluntersuchung ab, mit der eine Lokalisierung von 86 % bis 90 % erreicht wird.24,26
Fehlende Insulinome und chirurgische Komplikationen
Trotz der Fortschritte bei der präoperativen und intraoperativen Lokalisierung müssen etwa 13 % der Patienten reexploriert werden.4 Die Morbiditätsrate steigt von 21%-25% bei der Primäroperation auf 50%-58% nach der Reoperation.4,27 Manchmal werden Insulinome übersehen, weil mehrere Tumoren vorhanden sind, und bei diesen Patienten sollte ein starker Verdacht auf das MEN-I-Syndrom bestehen.27
Zu den chirurgischen Komplikationen gehören Pankreasfistel, Pseudozyste, intraabdominaler Abszess, Pankreatitis, Blutungen und Diabetes.9 Laparoskopische Verfahren weisen ähnliche Komplikationsraten auf.25 Pankreasfisteln sind die häufigste Komplikation bei Patienten mit Insulinomen, da die Textur der Drüse weich ist.25 Die meisten dieser Komplikationen werden mit konservativer Drainage und parenteraler Ernährung mit oder ohne Zusatz von Somatostatin-Analoga behandelt.
Medizinische Behandlung von Insulinomen
Insulinom-Patienten, die auf eine Operation warten oder keine Kandidaten für einen chirurgischen Eingriff sind, können mit medikamentöser Therapie und Ernährungsumstellung behandelt werden, um langes Fasten zu vermeiden. Das erste Medikament der Wahl für Patienten mit Insulinom ist Diazoxid, ein nicht harntreibendes Benzothiadiazin-Derivat. Diazoxid wurde in den 1950er Jahren in erster Linie zur Behandlung von Bluthochdruck eingeführt; aufgrund seiner Nebenwirkung der Hyperglykämie wurde das Medikament jedoch auch für die Behandlung von Insulinomen eingesetzt.28 Diazoxid hemmt die Insulinfreisetzung aus den β-Zellen über die Stimulierung der α-adrenergen Rezeptoren und hemmt auch die zyklische Adenosinmonophosphatphosphodiesterase, was die Gylcogenolyse fördert.13,29 Eine Dosis von 150-200 mg in zwei oder drei geteilten Dosen pro Tag kann bis zu einer Höchstdosis von 400 mg pro Tag titriert werden.13,29 Bei der Hälfte der Patienten, die mit Diazoxid behandelt wurden, konnten die Symptome unter Kontrolle gebracht werden.6,13,28 Die Nebenwirkungen von Diazoxid sind Hirsutismus, Ödeme, gastrointestinale Beschwerden, Gewichtszunahme und Übelkeit, doch die meisten Patienten vertragen es gut.6,28
Die Somatostatin-Analoga Octreotid und Lanreotid stellen eine weitere Klasse von Wirkstoffen dar, die für die symptomatische Behandlung von Insulinomen bei Patienten mit Rezeptoren für das Medikament nützlich sind. Natürliches Somatostatin hat eine sehr kurze Halbwertszeit von 2 Minuten.30 Octreotid und Lanreotid mit lang anhaltender Wirkstofffreisetzung haben beide eine hohe Affinität zu SSTR2 und SSTR5.30 Diese Rezeptoren finden sich in unterschiedlichem Maße auf Insulinomen.31 Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Insulinom binden Octreotid und Lanreotid diese Rezeptoren und senken den Plasmainsulinspiegel.30,31 Die kurzwirksame Formulierung Octreotid kann in Mengen von 50 μg subkutan zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden, die auf bis zu 1.500 μg täglich erhöht werden.13 Octreotid in langwirksamer Form wird intramuskulär mit einer Dosis von bis zu 30 mg alle 28 Tage verabreicht, und 120 mg Lanreotid werden alle 28 Tage in das tiefe subkutane Gewebe injiziert.30,32 Es ist wichtig zu beachten, dass Somatostatinanaloga auch auf andere Rezeptoren wirken, die an der Regulierung der Sekretion von Wachstumshormon und Glucagon aus den Alphazellen beteiligt sind, wodurch bei einigen Insulinom-Patienten eine Verschlechterung der Hypoglykämie verursacht wird.30 Die Nebenwirkungen dieser Somatostatinanaloga sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen, Malabsorption und Cholelithiasis.13
Rezentere Studien haben sich auch auf die antiproliferative und wachstumsstabilisierende Wirkung von Somatostatin-Analoga auf maligne NETs konzentriert.30,32 Zwei Studien, die placebokontrollierte, doppelblinde, prospektive, randomisierte Studie über die Wirkung von Octreotid mit Langzeitwirkung auf die Kontrolle des Tumorwachstums bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Mitteldarmtumoren (PROMID) und die kontrollierte Studie über die antiproliferative Wirkung von Lanreotid bei neuroendokrinen Tumoren (CLARINET), haben eine vielversprechende Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei SSTR-positiven NETs gezeigt.32 Der Mechanismus, mit dem Somatostatin-Analoga das Wachstum von NETs vermindern oder stoppen, wird auf die Hemmung der Zellproliferation normaler und Tumorzellen durch Induktion eines G1-Zellzyklusstopps und Apoptose zurückgeführt.30,33 Obwohl der Erfolg dieser Somatostatin-Analoga vor allem bei NETs des Dünndarms und einigen neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PNETs) zu verzeichnen war, muss ihre antiproliferative spezifische Wirkung auf Insulinome allein noch definiert werden. Bei malignen Insulinomen kann der Nachweis von SSTR2-Rezeptoren im Primärtumor und in Metastasen hilfreich sein, um schwere Hypoglykämien bei Patienten ohne diesen Rezeptor zu vermeiden.33 In begrenzten Studien mit variablen Ergebnissen wurden andere SSTR-Subtypen identifiziert, die an der Zellproliferation in malignen Insulinomen beteiligt sind, wie z. B. die SSTR5-Messenger(m)RNA-Expression, die potenziell für therapeutische Optionen genutzt werden könnte.33
Zu den anderen Wirkstoffen, die mit unterschiedlichem Erfolg zur medikamentösen Behandlung von Insulinomen eingesetzt wurden, gehören Phenytoin, Verapamil, Propranolol, Glukokortikoide und schließlich Glukagon.9
Behandlung des malignen Insulinoms
Das maligne oder metastasierende Insulinom, das sich vor allem auf Lymphknoten oder die Leber ausbreitet, ist eine seltene Erkrankung, die nur 5 % bis 12 % der gemeldeten Fälle von Insulinomen ausmacht.14,34 Diese Patienten haben eine schlechte Prognose mit einer mittleren Überlebensdauer von etwa 2 Jahren.34 Der erste chirurgische Eingriff zur Tumorentfernung oder Diagnose ist der wichtigste Faktor bei der Behandlung des malignen Insulinoms.34 Patienten mit einem angemessenen Leistungsstatus, minimaler extrahepatischer Erkrankung und resektablem Primärtumor sind Kandidaten für eine zytoreduktive Operation. Leider ist die kurative zytoreduktive Chirurgie bei weniger als 10 % aller Patienten mit metastasiertem Insulinom wirksam.13
Medizinische Interventionen, nämlich Diazoxid, Leberembolisation, Chemotherapie (Streptozocin, Doxorubicin und 5-Fluoruracil), Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie und Radiofrequenzablation, wurden hauptsächlich zur Palliation der Krankheit eingesetzt.9,34
Die Chemotherapeutika Everolimus und Sunitinib wurden vor kurzem für die Behandlung von fortgeschrittenen Insulinomen zugelassen, mit vielversprechenden progressionsfreien Überlebenszeiten und Gesamtüberlebenszeiten.35,36 Everolimus hemmt mTOR, eine Serin-Threonin-Kinase, die das Zellwachstum, die Proliferation und die Angiogenese stimuliert, und hemmt damit einen Signalweg, der mit der Tumorproliferation von PNETs in Verbindung gebracht wird.36 Patienten, die randomisiert Everolimus in einer Dosis von 10 mg täglich erhielten, zeigten ein medianes progressionsfreies Überleben von 11 Monaten im Vergleich zu 4,6 Monaten unter Placebo.36 Unerwünschte Wirkungen waren hauptsächlich Stomatitis, Hautausschlag, Durchfall und Müdigkeit sowie Anämie und Hyperglykämie.36 In ähnlicher Weise hat Sunitinib, ein Multitargeting-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, durch Hemmung der VEGF- und PDGF-Rezeptoren (PDGFRs) eine Verzögerung des Tumorwachstums bei PNETs gezeigt.35 Patienten mit PNETs, die auf eine Therapie mit einer Dosis von 37,5 mg Sunitinib täglich randomisiert wurden, hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,4 Monaten im Vergleich zu 5,5 Monaten unter Placebo.35 Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da in der Placebogruppe mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle auftraten. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Sunitinib waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Asthenie und Müdigkeit.35
Schlussfolgerung
Das Insulinom ist ein sehr seltener neuroendokriner Tumor, der zum Zeitpunkt der Diagnose ein einzigartiges Erscheinungsbild aufweist. Patienten mit einem Insulinom entwickeln Symptome wie Verwirrung, Schwindel und Herzklopfen, die sich durch den Verzehr von Kohlenhydraten bessern. Obwohl es sich in erster Linie um einen gutartigen Tumor handelt, wurden zahlreiche biochemische Tests und bildgebende Verfahren angewandt, um Insulinome richtig zu diagnostizieren und zu lokalisieren. Mit dem 48-Stunden-Test kann das Insulinom bei der Mehrzahl der Insulinom-Patienten genau diagnostiziert werden, und nur sehr wenige müssen den vollen 72-Stunden-Test absolvieren. Ein präoperativer CT-Scan ist hilfreich, um Metastasen auszuschließen. Nach der Diagnose eines Insulinoms ist die endgültige Behandlung des Tumors eine Operation. Mit dem IOUS in Verbindung mit der Palpation kann das Insulinom korrekt lokalisiert werden. Bei fehlenden Insulinomen ist das SACS ein hilfreiches Instrument, um die anatomische Region der Läsion in der Bauchspeicheldrüse zu identifizieren. Auch bei der medikamentösen Behandlung von Insulinom-Patienten, die nicht für eine Operation in Frage kommen, oder von Patienten mit bösartigen Insulinomen hat es zahlreiche Fortschritte gegeben. Zusätzlich zu den vielen verfügbaren Medikamenten zur symptomatischen Kontrolle der Krankheit haben neu zugelassene Medikamente wie Sunitinib und Everolimus ermutigende Ergebnisse in Bezug auf das progressionsfreie Überleben gezeigt.
Enthüllung
Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.
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