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Il trattamento dell’ipertensione grave è spesso difficile, e spesso sono necessari più agenti antipertensivi.12 Gli studi suggeriscono che la monoterapia antipertensiva generalmente controlla la pressione sanguigna (BP) solo nel 50% al 60% dei pazienti.3

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 sono una classe relativamente nuova di agenti antipertensivi. Nei pazienti con ipertensione lieve-moderata, gli antagonisti dell’angiotensina II hanno dimostrato di abbassare la pressione con la stessa efficacia degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.4 Tuttavia, il loro ruolo e la loro efficacia nell’ipertensione più grave non sono stati adeguatamente valutati. Sebbene diversi studi abbiano mostrato risultati promettenti con gli antagonisti dell’angiotensina II in questo contesto,56 questi non erano studi controllati con placebo; pertanto, è impossibile essere certi che la caduta della pressione che si verifica sia legata all’attività del farmaco stesso e non ad altri farmaci che sono stati aggiunti successivamente.

Candesartan è un antagonista selettivo a lunga durata d’azione del recettore dell’angiotensina II di tipo 1. Il farmaco viene somministrato per via orale sotto forma di candesartan cilexetil, un estere prodrug che viene rapidamente e completamente convertito nella parte attiva durante l’assorbimento gastrointestinale.7 Studi in doppio cieco controllati con placebo hanno dimostrato che il candesartan cilexetil è efficace e ben tollerato in pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata.89 Il farmaco ha mostrato effetti antipertensivi additivi se combinato con un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide.10

Il presente studio multifase ha esaminato l’efficacia del candesartan in pazienti con ipertensione essenziale da moderata a grave che non avevano ricevuto un trattamento precedente o avevano un trattamento precedente che non controllava la loro pressione sanguigna. Il candesartan è stato inizialmente usato da solo; poi, se necessario, è stata aggiunta l’amlodipina, seguita dall’aggiunta di un diuretico. Quando la pressione è stata controllata, il contributo del candesartan al controllo della pressione è stato valutato con il ritiro in doppio cieco del candesartan.

Metodi

Pazienti maschi e femmine con ipertensione essenziale da moderata a grave ben documentata (pressione diastolica seduta >100 mm Hg) che erano non trattati o trattati in modo insoddisfacente sono stati inclusi nel presente studio. Le donne in età fertile e i pazienti con ipertensione maligna, ipertensione secondaria, malattia cardiaca, epatica, renale o cerebrovascolare significativa, diabete mellito insulino-dipendente o altre malattie gravi sono stati esclusi dallo studio. Il protocollo è stato approvato dai comitati etici medici locali di ogni centro. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni paziente.

Disegno dello studio

Il presente studio era uno studio multicentrico prospettico condotto in 14 centri nel Regno Unito e 4 centri in Israele. Lo studio consisteva in 3 periodi (Figura 1). In primo luogo, i pazienti idonei sono entrati in un periodo di rodaggio con placebo in singolo cieco della durata massima di 2 settimane. I pazienti che soddisfano la definizione di ipertensione da moderata a grave durante e alla fine di questo periodo sono entrati in un periodo di dosaggio in aperto, dipendente dalla risposta, della durata massima di 12 settimane. Se il DBP raggiungeva ≥110 mm Hg in qualsiasi momento durante il periodo di rodaggio, lo sperimentatore poteva iniziare il periodo di dosaggio, a condizione che il paziente avesse ricevuto almeno 3 giorni di trattamento con placebo. Era obbligatorio iniziare il trattamento attivo se il DBP superava i 115 mm Hg. La dose di candesartan è stata titolata in base alle risposte individuali. C’erano 5 passi di titolazione a intervalli di 2 settimane (Figura 1), con l’obiettivo di controllare la DBP seduta a <95 mm Hg. Tutti i pazienti hanno inizialmente ricevuto candesartan (8 mg una volta al giorno). Questo è stato aumentato a 16 mg una volta al giorno se il controllo della pressione non è stato raggiunto. Se necessario, è stata aggiunta amlodipina (5 mg una volta al giorno), seguita da idroclorotiazide (25 mg una volta al giorno). Se la DBP era ≥110 mm Hg in qualsiasi momento durante il periodo di titolazione, i pazienti passavano alla fase di titolazione successiva (a condizione che ricevessero almeno 3 giorni di trattamento con un regime di dosaggio specifico). Una volta che la DBP è stata controllata (cioè, <95 mm Hg), i pazienti sono rimasti alla stessa dose di mantenimento per il resto del periodo di titolazione della dose. I pazienti la cui DBP non poteva essere controllata dalla titolazione della dose a <95 mm Hg o la cui DBP è diventata successivamente instabile (≥100 mm Hg) durante il trattamento di mantenimento sono stati, a discrezione dello sperimentatore, ritirati dallo studio o dato ulteriori farmaci antipertensivi. In quest’ultima circostanza, tutte le altre procedure dello studio non sono state interrotte e il candesartan cilexetil è stato somministrato continuamente. Questi pazienti sono stati chiamati il gruppo speciale (o S), e i loro risultati sono presentati separatamente.

I pazienti che hanno completato il periodo di dosaggio-titolazione e il cui DBP era controllato a <95 mm Hg e non aveva superato 99 mm Hg durante il periodo di trattamento di mantenimento sono entrati in un periodo di sospensione di 4 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti del gruppo S sono entrati nel periodo di sospensione se la loro DBP era ≤99 mm Hg alla fine del periodo di mantenimento. I pazienti sono stati randomizzati, con l’uso di un codice generato dal computer, a ricevere la loro dose di candesartan di mantenimento o un placebo corrispondente. L’amlodipina e l’idroclorotiazide concomitanti sono state continuate invariate. La conformità con i farmaci dello studio è stata controllata contando le compresse restituite.

Misurazioni della pressione sanguigna

I pazienti sono stati valutati in 2 visite cliniche settimanali durante lo studio. Le misurazioni della pressione sono state eseguite dopo che i pazienti si erano riposati per almeno 10 minuti e immediatamente prima della somministrazione dei farmaci dello studio; per le misurazioni è stato utilizzato il dispositivo oscillometrico semiautomatico convalidato OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd).11 Tutte le misurazioni di un individuo sono state effettuate durante lo studio dal braccio in cui è stata rilevata la DBP più alta da seduti durante lo screening. Sono state ottenute tre misurazioni della PA da seduti e due in piedi a intervalli di 2 minuti. La media aritmetica delle ultime 2 misurazioni da seduti è stata usata come valore di riferimento. La frequenza del polso è stata misurata con i pazienti in posizione seduta e in piedi. Il monitoraggio ambulatoriale continuo di 24 ore (ABPM) è stato eseguito all’inizio e alla fine del periodo di sospensione in doppio cieco mediante l’uso del dispositivo AccuTracker II convalidato (Sun Tech Medical Instruments, North Carolina).12

Test di laboratorio

Campioni di sangue e urina sono stati ottenuti in momenti selezionati durante lo studio. Le variabili misurate erano elettroliti del siero, urea, creatinina, acido urico, glucosio, colesterolo totale, trigliceridi ed emocromo completo. L’attività reninica plasmatica (PRA) e l’aldosterone sono stati misurati tramite radioimmunodosaggio. Tutte le esperienze avverse riportate dai pazienti o osservate dallo sperimentatore sono state registrate indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio.

Analisi statistica

I dati del periodo di dosaggio sono stati analizzati su una base intention-to-treat. I dati del periodo di sospensione sono stati analizzati su una base intention-to-treat e una base per protocollo (che includeva il completamento di questo periodo da parte dei pazienti senza violazioni importanti del protocollo). I dati del gruppo S sono stati presentati separatamente. Tutti i risultati sono dati come media±SEM.

Il tasso di risposta globale alla fine del periodo di dosaggio-titolazione è stato calcolato come la percentuale di pazienti con DBP<95 mm Hg. Sono stati presentati anche i cambiamenti della DBP e della pressione sistolica (SBP) dal basale. Entrambe queste analisi sono state stratificate secondo il trattamento assunto alla fine di questo periodo. Durante il periodo di sospensione in doppio cieco, i dati continui sono stati analizzati mediante il test t a 2 code non appaiato o appaiato, ove appropriato. I cambiamenti medi aggiustati in DBP e SBP dal basale (fine del periodo di dosaggio) al punto finale (ultima valutazione disponibile) sono stati confrontati tra i gruppi candesartan cilexetil e placebo mediante ANCOVA a 2 vie. Il trattamento, il centro e la pressione al basale sono stati usati come covariate. L’ANCOVA è stata utilizzata anche per analizzare le differenze tra questi gruppi nel cambiamento della DBP e SBP ambulatoriale. Il test χ2 è stato utilizzato per confrontare i dati demografici categorici e gli eventi avversi. La regressione multipla è stata utilizzata per esaminare l’associazione dei cambiamenti nella BP e nella PRA. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Risultati

Un totale di 216 pazienti è entrato nel periodo di rodaggio. Trentuno sono stati ritirati alla fine di questo periodo, nella maggior parte dei casi perché la loro DBP era <100 mm Hg. Pertanto, 185 pazienti sono entrati nel periodo di titolazione della dose e 162 lo hanno completato. Ventisei pazienti sono stati ritirati durante o alla fine di questo periodo a causa di eventi avversi (n=7), mancanza di efficacia (n=6, tutti nel gruppo S), ritiro del consenso (n=6), morte (n=1), e altri motivi (n=3) o perché hanno perso il follow-up (n=3). I rimanenti 159 pazienti (di cui 28 del gruppo S) sono stati randomizzati a continuare il trattamento con candesartan cilexetil (n=77) o a ricevere placebo (n=82). Cinque pazienti si sono successivamente ritirati durante questo periodo: 3 dal gruppo candesartan cilexetil (tutti a causa di eventi avversi) e 2 dal gruppo placebo (per mancanza di efficacia o altri motivi). Così, 154 pazienti (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) hanno completato lo studio. La tabella 1 mostra le caratteristiche basali di tutti i pazienti dello studio. Le caratteristiche demografiche dei pazienti sono rimaste simili in ogni fase dello studio e non hanno differito in modo importante tra i gruppi di trattamento di ritiro randomizzato. I 185 pazienti (130 maschi, 55 femmine) che hanno iniziato il periodo di dosaggio-titolazione avevano un’età media di 54,7 anni. La durata media dell’ipertensione era di 9,7 anni.

Analisi dell’efficacia

Periodo di dosaggio-titolazione

Al termine del periodo di dosaggio-titolazione, 31 pazienti (19,1% dei 162 pazienti che hanno completato questo periodo) erano trattati con candesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4%), con candesartan (16 mg); 47 (29,0%), con candesartan cilexetil (16 mg) più amlodipina (5 mg); e 29 (17,9%), con candesartan cilexetil (16 mg) più amlodipina (5 mg) e idroclorotiazide (25 mg). I restanti 30 (18,5%) hanno ricevuto una terapia aggiuntiva e sono stati classificati come pazienti del gruppo S.

Il DBP medio complessivo da seduti è stato ridotto in questa parte aperta dello studio di 19,8 mm Hg, da 107,8±0,4 mm Hg al basale a 88,0±0,6 mm Hg alla fine del periodo di dosaggio-titolazione (Figura 2). La SBP seduta media complessiva è stata ridotta di 32,9 mm Hg, da 174,4±1,3 mm Hg al basale a 141,5±1,2 mm Hg. Un modello comparabile è stato osservato nei sottogruppi. Sia per la DBP che per la SBP, i cambiamenti nelle misurazioni in piedi hanno mostrato un modello simile a quello delle misurazioni da seduti, con valori assoluti leggermente più alti.

Periodo di sospensione

Con l’esclusione del gruppo S, 131 pazienti sono stati randomizzati per continuare il trattamento con candesartan cilexetil (n=64) o ricevere placebo (n=67). Alla fine del periodo di sospensione in doppio cieco, la DBP media seduta è aumentata significativamente (di 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) nel gruppo placebo (Tabella 2, Figura 2). Al contrario, non c’è stato alcun cambiamento significativo nel gruppo candesartan cilexetil (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA ha mostrato che la differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa (P<0,0001). Le differenze tra candesartan cilexetil e placebo erano anche statisticamente significative nei sottogruppi di pazienti trattati con 8 mg di candesartan cilexetil e quelli che hanno ricevuto 16 mg di candesartan cilexetil più 5 mg di amlodipina (Tabella 2). I pazienti in cui il placebo è stato sostituito dalla monoterapia con candesartan cilexetil (8 mg o 16 mg) hanno mostrato un aumento medio di 9,5±1,8 mm Hg nella DBP, mentre quelli che hanno continuato la monoterapia attiva hanno mostrato un aumento di soli 1,3±1,6 mm Hg. I cambiamenti medi nella SBP seduta hanno mostrato un modello comparabile ai cambiamenti medi nella DBP. C’è stato un aumento medio di 12,5±2,8 mm Hg nella SBP nel gruppo placebo (metodo dei minimi quadrati, P<0,0001) e una diminuzione di 1,1±2,2 mm Hg nel gruppo candesartan cilexetil (P=0,7104); la differenza tra i gruppi era statisticamente significativa (ANCOVA, P<0,0001). L’analisi della popolazione per protocollo, o l’inclusione dei pazienti del gruppo S, non ha mostrato differenze importanti rispetto all’analisi intention-to-treat per quanto riguarda i cambiamenti in DBP e SBP.

Il monitoraggio della pressione sanguigna ambulatoriale

ABPM è stato eseguito all’inizio e alla fine del periodo di sospensione per 106 pazienti, dei quali 86 avevano risposto alla titolazione della dose e 20 appartenevano al gruppo S. Escludendo il gruppo S, la DBP media delle 24 ore al basale era 78,8±1,1 mm Hg nel gruppo placebo (n=48) e 81,7±1,2 mm Hg nel gruppo candesartan cilexetil (n=38). Quattro settimane dopo, nel gruppo candesartan cilexetil non c’è stato nessun cambiamento nel DBP medio rispetto ad un aumento di 6,4±0,92 mm Hg nel gruppo placebo (Figura 3). La differenza tra i gruppi era statisticamente significativa (P=0,0001) e rimaneva tale se il gruppo S veniva incluso nell’analisi. La differenza tra il trattamento con candesartan cilexetil e placebo nel periodo di sospensione era anche statisticamente significativa nei gruppi trattati con 8 mg di candesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg di candesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063), o tripla terapia (+7,2 mm Hg, P=0,0205) durante la titolazione della dose. Un modello simile di risultati è stato osservato nei cambiamenti della SBP, con aumenti significativamente maggiori nei destinatari del placebo rispetto a quelli che continuavano il trattamento con 8 mg di candesartan cilexetil o la tripla terapia (P<0,05).

PRA e aldosterone

Dopo 4 settimane di sospensione del candesartan cilexetil, c’è stata una diminuzione di 1,94 ng/mL per ora nel PRA medio nei destinatari del placebo rispetto a nessun cambiamento nei pazienti che hanno continuato il trattamento con candesartan cilexetil (P=0,017 tra i gruppi, Figura 2). I livelli medi di aldosterone nel plasma sono aumentati nel gruppo placebo (di 68 pmol/L) e nel gruppo di trattamento attivo (di 31 pmol/L), ma la differenza non era statisticamente significativa tra i gruppi. Nel gruppo placebo, c’era una correlazione significativa tra il livello di PRA alla fine della sospensione del candesartan cilexetil e l’aumento della DBP (r=0,21, P=0,06) e della SBP (r=0,29, P<0,05; Figura 4) che si verificava all’arresto del candesartan. Con l’analisi multivariata, il livello di PRA alla fine della sospensione era ancora un predittore significativo dell’aumento della SBP nel gruppo placebo dopo aver aggiustato per età, sesso, razza e indice di massa corporea. Nessuna correlazione simile è stata trovata per il cambiamento dei livelli di aldosterone nel plasma.

Tollerabilità

Un totale di 87 (47.0%) di 185 pazienti hanno sperimentato un totale di 219 eventi avversi durante il periodo di titolazione della dose. L’evento avverso più frequentemente osservato durante questo periodo è stato il mal di testa, seguito da infezione del tratto respiratorio superiore, stanchezza, aumento dei livelli di creatinina chinasi nel plasma, vertigini, letargia e tosse. Solo 13 eventi avversi (5,9%) sono stati classificati come probabilmente o sicuramente legati al trattamento dello studio. Durante il periodo di sospensione in doppio cieco, 41 (25,8%) dei 159 pazienti hanno sperimentato un totale di 71 eventi avversi. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella proporzione di pazienti che hanno sperimentato eventi avversi durante il trattamento con candesartan cilexetil (24 di 77, 31,2%) o placebo (17 di 82, 20,7%; P=0,1327). Di nuovo, il mal di testa è stato l’evento avverso più frequente. Solo 4 (5,6%) dei 71 eventi avversi sono stati classificati come probabilmente o sicuramente correlati al trattamento dello studio. Gli eventi avversi sono stati la causa primaria del ritiro di 10 pazienti dallo studio e una causa secondaria del ritiro di altri 5.

Discussione

Il presente studio dimostra che il candesartan cilexetil è una monoterapia antipertensiva efficace in molti pazienti con ipertensione essenziale da moderata a grave. Inoltre, il farmaco è anche efficace in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide nei pazienti che non rispondono alla monoterapia.

L’uso di uno studio di sospensione in doppio cieco, una volta che la pressione è stata controllata in questi pazienti più resistenti, è stato usato raramente in passato, ma ha diversi vantaggi in quanto consente di valutare l’efficacia di un singolo trattamento da solo e in combinazione con un’altra terapia. La maggior parte dei precedenti studi di dosaggio di altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 nell’ipertensione moderata-grave ha utilizzato un disegno in aperto non controllato.56 Tali studi non possono escludere la possibilità che le riduzioni della pressione possano essere dovute a misurazioni ripetute o ad altri farmaci aggiunti nei regimi di combinazione. Al contrario, il presente studio si è concluso con un periodo di sospensione randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per consentire una valutazione imparziale dell’effetto del candesartan cilexetil nel controllo della BP. Il contributo antipertensivo del candesartan cilexetil è chiaramente dimostrato dai dati del periodo di sospensione, in cui il farmaco ha mantenuto efficacemente il controllo della pressione raggiunto dopo la titolazione della dose, mentre il placebo non lo ha fatto. Nel complesso, la sostituzione di un placebo con la monoterapia con candesartan cilexetil o con la terapia combinata ha portato ad aumenti statisticamente significativi della DBP media e della SBP dopo 4 settimane, mentre nessun cambiamento significativo si è verificato nei pazienti che hanno continuato il trattamento con candesartan cilexetil. La sostituzione del placebo con la monoterapia con candesartan cilexetil ha portato ad un aumento della DBP di 9,5 mm Hg rispetto ad un aumento di soli 1,3 mm Hg nei pazienti che sono rimasti in trattamento attivo. Tuttavia, la sostituzione del placebo con il candesartan cilexetil all’interno dei regimi di combinazione ha portato ad aumenti minori. Questo può essere spiegato dal fatto che i pazienti nei gruppi dei regimi combinati non hanno risposto adeguatamente alla monoterapia con candesartan in primo luogo.

I dati ABPM ottenuti nel presente studio supportano altre prove che indicano che il candesartan cilexetil ha una durata d’azione di 24 ore.13

La caduta del PRA nel gruppo in cui è stato ritirato il candesartan è l’inverso dell’aumento del PRA visto all’inizio di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tipo 1. Questo risultato è dovuto all’inibizione del recettore del candesartan. Ciò deriva dall’inibizione del feedback negativo dell’angiotensina II sul rilascio di renina. La relazione significativa tra il livello di PRA dopo il ritiro del candesartan e l’aumento di pressione che si è verificato con l’arresto del candesartan supporta il concetto che l’attività del sistema renina-angiotensina è predittiva della risposta antipertensiva del candesartan. Infatti il livello di PRA alla fine della sospensione era ancora un predittore significativo dell’aumento della pressione sistolica nel gruppo in cui il candesartan è stato ritirato dopo aver aggiustato per età, sesso, razza e indice di massa corporea. Questa è la prima osservazione di un tale rapporto in un numero relativamente grande di soggetti ipertesi. La mancanza di un cambiamento significativo nei livelli plasmatici di aldosterone alla sospensione del candesartan concorda con altre osservazioni secondo cui gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 non sembrano influenzare i livelli di aldosterone.14 Al contrario, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina solitamente abbassano i livelli di aldosterone.15 La spiegazione di questa differenza non è chiara, perché il recettore surrenale dell’angiotensina II di tipo 1 è legato dai suoi antagonisti16 e si pensa che sia importante nella regolazione della secrezione di aldosterone.

In conclusione, candesartan cilexetil è efficace nel trattamento dell’ipertensione essenziale da moderata a grave. Il farmaco può essere efficacemente combinato con calcioantagonisti e/o diuretici in pazienti la cui ipertensione è resistente alla monoterapia.

Appendice A1

Oltre agli autori, il Candesartan Investigator Group di Regno Unito e Israele comprende le seguenti persone e istituzioni. Da Israele: Prof Shmuel Oren, Università di Tel-Aviv, Istituto di Cardiologia Preventiva; Prof Joseph B. Rosenfeld e Dr G Bott-Kanner, Università di Tel-Aviv, Istituto di Epidemiologia Clinica; e Prof Reuven Zimlichman e Dr Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Dipartimento di Medicina. Dal Regno Unito: Dr Henry L. Elliott, Università di Glasgow, Dipartimento di Medicina e Terapeutica; Prof G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Dipartimento di Terapeutica e Farmacologia; Prof Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Dipartimento di Cardiologia; Dr Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; Dr Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Dipartimento di Cardiologia; Dr Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Dipartimento di Medicina; Prof Peter C. Rubin, Università di Nottingham, Dipartimento di Terapeutica; Dr Peter R. Jackson e Dr Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Clinical Pharmacology and Therapeutics; Prof Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof David J. Webb, Università di Edimburgo, Dipartimento di Scienze Mediche; Dr John Webster, Università di Aberdeen, Dipartimento di Medicina e Terapeutica; e Prof Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Dipartimento di Farmacologia.

Footnotes