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En 1997, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) definió 2 clases de alteración de la glucosa: alteración de la glucosa en ayunas (IFG; glucosa plasmática en ayunas 6.1 a 6,9 mmol/L ) y diabetes (glucosa plasmática en ayunas ≥7 mmol/L ), que difieren de la categoría de la Organización Mundial de la Salud de alteración de la tolerancia a la glucosa (glucosa plasmática en ayunas 6,1 a 7,6 mmol/L ).1,2

La IFG es probablemente un trastorno glucémico frecuente en la población general y se considera un estado prediabético.1 La mortalidad asociada a la IFG se ha examinado en diversos estudios con resultados contradictorios, y esta cuestión nunca se ha abordado teniendo en cuenta otros factores de riesgo. En el estudio Funagata Diabetes Study3 , los autores concluyeron que la intolerancia a la glucosa era un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, pero no de IFG. Sin embargo, en este estudio, la población y el número de muertes eran bajos (3 muertes por enfermedad cardiovascular en el grupo de IFG). Además, en este estudio no se examinó el papel de la presión arterial. En el grupo de estudio DECODE4 , se consideró que la hiperglucemia posterior a la prueba era un marcador crucial para evaluar el riesgo de mortalidad en pacientes con glucosa anormal en ayunas, pero no se examinó el papel de la presión arterial. Por último, en el Estudio Prospectivo de París,5 no hubo umbrales claros de concentración de glucosa en ayunas por encima de los cuales la mortalidad aumentara bruscamente.

Teniendo en cuenta el hecho de que la combinación de otros factores de riesgo, probablemente a través del síndrome metabólico, puede desempeñar un papel crucial en la determinación del riesgo global de IFG,6 analizamos la prevalencia de IFG y las relaciones entre la IFG, otros factores de riesgo, incluida la presión arterial, y la mortalidad global y por enfermedad cardiovascular (ECV) a 8 años en una amplia población general francesa con un riesgo cardiovascular relativamente bajo.

Métodos

Sujetos

Los sujetos fueron examinados en el Center d’Investigations Préventives et Cliniques (Centro IPC), que es un centro médico subvencionado por el sistema nacional de salud francés (Sécurité Sociale, CNAM). Este centro proporciona a todas las personas trabajadoras y jubiladas un examen de salud gratuito cada 5 años y es uno de los mayores centros médicos de este tipo en Francia, habiendo realizado aproximadamente 20.000 exámenes al año desde 1970 para personas que viven en el área de París. En este estudio, analizamos los datos que describen una población de 69 833 hombres consecutivos que tenían ≥21 o ≤60 años de edad. Se excluyeron los sujetos previamente tratados por diabetes mellitus o hipertensión, los que tenían antecedentes de enfermedad coronaria y los sujetos con una glucosa plasmática en ayunas <3,9 mmol/L o >6,9 mmol/L. Por último, se estudiaron 63.443 hombres de entre 21 y 60 años de edad que se sometieron a un examen de salud, incluida una medición de la glucemia en ayunas en el centro de la CIP entre 1982 y 1988.

El período de seguimiento del estudio finalizó en diciembre de 1996, y todos los sujetos fueron seguidos durante al menos 8 años. Los sujetos fallecidos se identificaron a través de los registros de mortalidad del Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), siguiendo un procedimiento previamente detallado.7 Las causas de mortalidad se tomaron de los certificados de defunción. Estos datos fueron facilitados por el departamento de mortalidad del INSERM (unidad SC 8). Las causas de muerte se codificaron según la Clasificación Internacional de Enfermedades (9ª revisión). Se utilizaron los siguientes códigos para clasificar las distintas causas de mortalidad: del 390 al 459 para la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) y del 430 al 439 para la mortalidad cerebrovascular. Sobre la base de este procedimiento, se identificaron 1083 sujetos de nuestra cohorte que murieron durante el período de seguimiento (822 en el grupo de glucosa normal en ayunas y 261 en el grupo IFG), y 171 de ellos murieron por ECV (117 en el grupo NFG y 54 en el grupo IFG).

Análisis de datos

Los niveles de glucosa en sangre en ayunas se clasificaron en 2 grupos según la clasificación de la Asociación Americana de Diabetes:1 (1) NFG (glucosa plasmática en ayunas: 3,9 a 6 mmol/L ) y (2) IFG (glucosa plasmática en ayunas: 6,1 a 6,9 mmol/L ).

Una enfermera midió la presión arterial en posición supina en el brazo derecho utilizando un esfigmomanómetro manual. Tras un periodo de descanso de 10 minutos, se midió la presión arterial 3 veces y se calculó la media de las 2 últimas mediciones. Se utilizaron las fases primera y quinta de Korotkoff para definir la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD). Los niveles de PAS y PAD se clasificaron en 3 grupos. Los grupos de PAS fueron los siguientes <140 mm Hg, 140 a 159 mm Hg, y ≥160 mm Hg. Los grupos de PAD fueron los siguientes: <90 mm Hg, 90 a 99 mm Hg, y ≥100 mm Hg. La presión de pulso (PP) se definió como la PAS menos la PAD y también se clasificó en 3 grupos: <50 mm Hg, 50 a 64 mm Hg, y ≥65 mm Hg.

Los niveles totales de colesterol y triglicéridos en plasma se midieron con un Technicon SMA-12 y se analizaron como variables continuas. El estado de tabaquismo se evaluó mediante un cuestionario autoadministrado que contenía preguntas dicotómicas (sí o no) sobre el consumo actual de tabaco.

SBP, DBP, PP, colesterol total, triglicéridos, índice de masa corporal (IMC) y estado de tabaquismo se compararon mediante un análisis multivariante tras ajustar por edad. Las razones de riesgo (RR, intervalo de confianza del 95%) para la mortalidad global y por ECV se evaluaron mediante un análisis de regresión de Cox, controlando la edad, el colesterol total, los triglicéridos, el IMC, el consumo de tabaco y la PAS, la PAD, la PP o la NFG, la IFG. Todos los cálculos estadísticos y las comparaciones se realizaron utilizando el programa de software estadístico SAS (SAS Institute, Inc).

Resultados

En la población, 10 773 hombres (17,0%) tenían IFG y 52 670 tenían NFG. La tabla 1 resume las características de la población según el estado de alteración de la glucosa. Las medias de PAS, PAD, PP, colesterol total, la tasa de colesterol >260 mg/dL, el nivel de triglicéridos, el IMC y la tasa de IMC >30kg/m2 (excepto en la clase de edad de 21 a 30 años) fueron significativamente mayores en el grupo de IFG que en el de NFG. La tasa de tabaquismo actual fue significativamente menor en el grupo IFG que en el grupo NFG. Curiosamente, las diferencias entre los sujetos del IFG y del NFG eran independientes de la clase de edad. Las categorías socioprofesionales fueron las siguientes: directivos 54% frente a 51%; empleados 24% frente a 28%; clases trabajadoras 15% frente a 11%; y otros 7% frente a 10%, respectivamente en los grupos IFG y NFG.

La tabla 2 resume la distribución de la PAS anormal, PAD y PP relacionadas con el estado de alteración de la glucosa. Más del 25% de los sujetos con IFG tenían valores anormales de PAS. Se encontraron tendencias similares para la PAD y la PP.

La figura 1 muestra la prevalencia de IFG según la edad y el nivel de PAS. La prevalencia de IFG aumentó claramente con la elevación de la presión arterial sistólica y la edad. Por encima de los 40 años, casi el 30% de los hombres con una presión arterial sistólica entre 140 y 159 mm Hg tenían IFG.

La tabla 3 muestra el número y los porcentajes brutos de muertes globales a 8 años y de muertes por ECV en cada grupo de presión arterial y estado glucémico. La IFG se asoció con un mayor riesgo de mortalidad global y por ECV, que parecía depender del nivel de presión arterial.

La tabla 4 resume el riesgo relativo (RR) de mortalidad por ECV a 8 años y la mortalidad total de los pacientes con IFG en comparación con los pacientes con NFG para diferentes niveles de PAS, PAD o PP, ajustados por edad, niveles de colesterol y triglicéridos, IMC y tabaquismo. Cuando la PAS era <140 mm Hg, la mortalidad por ECV era similar en los sujetos IFG en comparación con los NFG. Cuando la PAS estaba entre 140 y 159 mm Hg, la mortalidad por ECV era significativamente mayor en los sujetos IFG que en los NFG. Para niveles más altos de presión arterial sistólica, no se encontraron diferencias significativas entre los sujetos IFG y NFG. Se encontraron resultados similares para la PP, pero no para la PAD. Se encontraron tendencias similares para la mortalidad total. No hubo una interacción significativa entre la glucosa y los niveles de PAS (variables continuas), lo que confirma una agrupación limitada a la IFG y a la hipertensión sistólica moderada. Sin embargo, el riesgo relativo de mortalidad por ECV asociado a la IFG en comparación con la NFG, tras ajustar por la edad, los niveles de colesterol y triglicéridos, el IMC y el hábito de fumar (RR=1,44; IC del 95%: 1,09 a 1,90), desapareció tras incluir la PAS como variable continua en el modelo (RR=1,27; IC del 95%: 0,92 a 1,77), lo que confirma un papel de la presión arterial en la determinación de la mortalidad por ECV asociada a la IFG.

La tabla 5 resume el RR de mortalidad por ECV a 8 años y la mortalidad total de los pacientes con hipertensión sistólica moderada (140≤ PAS ≤159 mm Hg) en comparación con los pacientes con presión arterial sistólica normal (PAS <140 mm Hg) ajustada por edad, niveles de colesterol y triglicéridos, IMC y tabaquismo. La mortalidad por ECV asociada a la hipertensión sistólica moderada aumentó claramente en el grupo IFG, pero no en el grupo NFG. Se encontraron tendencias similares para la mortalidad total.

El nivel de colesterol, el nivel de triglicéridos o el IMC fueron mucho menos precisos para determinar la mortalidad por ECV de los sujetos IFG en comparación con los NFG: RR=1,01 (IC 95%: 1,01 a 1,01) para el nivel de colesterol; RR=1,00 (IC 95%: 1,00 a 1,00) para el nivel de triglicéridos; y RR=1,04 (IC 95%: 0,99 a 1,10) para el IMC. Sólo el tabaquismo actual pareció desempeñar un papel más importante en la determinación de la mortalidad por ECV de los sujetos con IFG en comparación con los sujetos con NFG (RR=2,21; IC del 95%: 1,46 a 3,33).

La mortalidad por ECV se debió principalmente a la enfermedad cardíaca. La incidencia de accidentes cerebrovasculares fue baja y similar en los hombres IFG en comparación con los hombres NFG (12% de las muertes por ECV en los hombres NFG y 11% en los hombres IFG). Otras causas principales de mortalidad fueron similares en los grupos NFG e IFG (cáncer 47% vs 47%; accidente 12% vs 9%, respectivamente).

El análisis de la curva de supervivencia actuarial (mortalidad por ECV) demostró que la supervivencia estaba significativamente deteriorada en los pacientes con IFG más hipertensión sistólica moderada, pero la IFG sola y la hipertensión sistólica moderada (HSM) sola sólo se asociaron con un aumento no significativo de la mortalidad por ECV en comparación con los sujetos normales.

La figura 2 muestra la relación entre la mortalidad total por ECV y el nivel de PAS sin ajuste. El aumento de la mortalidad encontrado en los sujetos IFG en comparación con los sujetos NFG parece ser significativo cuando la PAS es ≥140 mm Hg.

Discusión

Nuestros resultados demuestran claramente que en una población amplia y de relativo bajo riesgo de hombres (voluntarios para un examen médico gratuito), la IFG es un trastorno glucémico frecuente que aumenta significativamente la mortalidad total y por ECV a 8 años cuando se asocia a una PAS ≥140 mm Hg. Además, la presencia de IFG parece desempeñar un papel importante en la determinación de la mortalidad asociada a la hipertensión sistólica moderada. Podemos hipotetizar que el mayor riesgo de mortalidad descrito previamente en la población de hipertensión sistólica moderada podría estar relacionado, al menos en parte, con la asociación con la IFG, y esta cuestión nunca se ha tenido en cuenta en estudios anteriores. Se encuentran resultados similares para la PP, pero no para la PAD, lo que confirma un papel clave de la PAS en la determinación del riesgo cardiovascular de la IFG. No tenemos explicaciones claras sobre el papel predictivo de la PAS en comparación con la PAD para determinar la mortalidad por ECV en la IFG. Sin embargo, se ha demostrado previamente que la PAS fue un determinante clave de la mortalidad por ECV, en comparación con la PAD, en la diabetes mellitus tipo 2.8-11

El grupo de sujetos con PAS ≥160 mm Hg y IFG no demuestra un claro aumento de la mortalidad en comparación con los sujetos con PAS ≥160 mm Hg y NFG. Sin embargo, existen varias limitaciones con la población de pacientes con PAS ≥160 mm Hg. (1) El número de pacientes con hipertensión grave es bajo en esta población relativamente sana. La potencia estadística para detectar un riesgo relativo de 1,5 asociado a la IFG en este grupo es del 23% y del 57% para un riesgo relativo de 2,0. Por tanto, la potencia estadística parece demasiado baja en este grupo para detectar una diferencia relevante. (2) Esta población es heterogénea y contiene pacientes con hipertensión muy grave (por ejemplo, PAS >180 mm Hg) y otros con hipertensión menos grave. Hacer subgrupos en el grupo de pacientes con PAS ≥160 mm Hg induciría una potencia estadística demasiado baja. (3) Recomendamos encarecidamente que estos pacientes acudieran a un médico y, ciertamente, la mayoría de ellos iniciaron un tratamiento para la hipertensión poco después de su visita en el centro de CIP. Por todas estas razones, aunque mostremos los resultados relativos a la PAS ≥160 mm Hg, parece difícil sacar conclusiones claras sobre este grupo.

La asociación encontrada en nuestra población entre la hipertensión y la IFG puede estar probablemente relacionada con el síndrome metabólico.12 La hiperglucemia se agrupa con la hipertensión, la dislipidemia y la obesidad y se presenta de forma aislada en menos del 20% de la población.13 Se ha demostrado previamente que la presencia de hipertensión marca la presencia de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina adicionales, independientemente de cualquier alteración de la tolerancia a la glucosa.14 Se ha encontrado una elevada incidencia de hipertensión sistólica en los indios Pima con intolerancia a la glucosa: el 13,0% tenía una PAS ≥160 mm Hg, en comparación con sólo el 7,1% de los pacientes normoglucémicos y el 19,8% de los pacientes diabéticos.15 Además, Fuller et al16 han demostrado previamente, en una cohorte de 18.403 hombres, que en los pacientes intolerantes a la glucosa, los factores de riesgo más fuertemente relacionados con la posterior muerte por enfermedad arterial coronaria eran la edad y la presión arterial, con relaciones menos consistentes con el tabaquismo, el nivel de colesterol y la obesidad. La relación entre la resistencia a la insulina y la hipertensión podría tener una base genética,17 y nuestro resultado relativo al cluster existente entre estas 2 enfermedades es consistente con esta hipótesis.

El riesgo sustancialmente mayor de mortalidad encontrado en nuestros pacientes con IFG coincide con los resultados encontrados en estudios previos relativos a la intolerancia a la glucosa. Celentano et al18 han demostrado que la intolerancia a la glucosa se asocia a anomalías de la función cardíaca, similares a las encontradas en los pacientes diabéticos. Las moléculas de adhesión circulantes (molécula de adhesión intercelular -1, molécula de adhesión celular vascular -1 y E-Selectina) están aumentadas en los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa.19 Caballero et al20 han demostrado que las anomalías en la reactividad vascular y los marcadores bioquímicos de activación de las células endoteliales están presentes de forma precoz en los individuos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, incluso en una fase en la que la tolerancia a la glucosa es normal. Por último, el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) ha demostrado que las personas con intolerancia a la glucosa tienen arterias más rígidas que sus homólogos con tolerancia normal a la glucosa.21

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, teniendo en cuenta la elevada tasa de IFG encontrada en los hombres de nuestra población (17,0%), no puede excluirse por completo un sesgo de reclutamiento, ya que el incentivo para someterse a un examen médico gratuito puede estar determinado por la percepción del individuo de un posible trastorno médico. Sin embargo, según las estadísticas nacionales de mortalidad, nuestra cohorte presentó una tasa de mortalidad un 20% inferior a la de la población general francesa. Esto puede explicarse por el hecho de que las personas que acuden al reconocimiento médico están aparentemente sanas y motivadas para someterse a un seguimiento. En comparación con los datos nacionales, la distribución de las diferentes causas de mortalidad en nuestra cohorte es idéntica a la encontrada en la población general. En segundo lugar, sólo utilizamos una medición inicial de la glucosa para clasificar a los individuos en categorías de glucosa. Con el tiempo, muchos de los individuos que tenían niveles normales de glucosa en el momento de su visita probablemente desarrollaron IFG, y muchos de los que tenían IFG probablemente desarrollaron diabetes. Dado que estos factores pueden influir en los resultados, el punto de corte de los datos de mortalidad fue de 8 años para evitar cualquier progresión significativa del estado de alteración de la glucosa en cada grupo. En tercer lugar, el número bruto de muertes por ECV no es muy elevado en nuestra población de personas relativamente sanas. Sin embargo, si estamos seguros de que las muertes etiquetadas como «muerte cardiovascular» son realmente causadas por enfermedades cardiovasculares, no podemos excluir que un porcentaje de los sujetos con otras causas de muerte no esté relacionado con la ECV. Luego, también hemos realizado análisis sobre la mortalidad total a lo largo de este estudio y hemos encontrado resultados bastante similares en comparación con la mortalidad por ECV. En cuarto lugar, nuestro estudio se centró en los hombres. En las mujeres, la IFG tendía a asociarse positivamente con un aumento de la mortalidad por ECV a los 8 años (0,17% frente al 0,08% en el grupo de NFG; RR=2,07; IC del 25%: 0,88 a 4,90), que desaparecía tras el ajuste por edad (RR=0,97; IC del 25%: 0,41 a 2,32; 6 muertes en el grupo de mujeres IFG). El riesgo cardiovascular de muerte en una población relativamente joven de mujeres es menor que en los hombres, y la incidencia de IFG fue baja en las mujeres de nuestra población (6,8%). La combinación de estos 2 puntos conduce a una potencia estadística muy baja en esta población. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de que los resultados encontrados en los hombres de nuestra población puedan extenderse, al menos en parte, a las mujeres. Por último, en los rangos de edad de 21 a 30 años o de 31 a 40 años, encontramos una alta tasa de hombres con PP ≥50 mm Hg y PAS ≥140 mm Hg. No tenemos explicaciones claras sobre esta peculiaridad. Sin embargo, si la PP, una medida sustitutiva de la rigidez arterial, es el mejor predictor del riesgo de ECV en los sujetos de edad avanzada, la controversia es cierta en los sujetos más jóvenes,22 y Willkinson et al23 encontraron que había diferencias importantes entre la PAS, la PAD y la PP centrales y periféricas y demostraron que la PP periférica subestima los efectos que la PAD tiene sobre la PP central en los sujetos jóvenes.

Perspectivas

La asociación entre la IFG y la hipertensión sistólica moderada puede ser la forma de identificar a los hombres con riesgo de mortalidad por ECV, probablemente a través del síndrome metabólico. Los futuros ensayos relativos al control de la presión arterial deben tener en cuenta la IFG. Además, son necesarios más estudios para evaluar si los tratamientos antihipertensivos o antidiabéticos pueden reducir el riesgo de estos pacientes y para determinar cuál debe ser el objetivo de presión arterial.

Notas de pie