En 1938, la Douglas Aircraft Co. decidió producir un transporte cuatrimotor del doble de tamaño que el DC-3. Desarrolló el DC-4E simple para transportar 42 pasajeros de día o 30 de noche. El DC-4E contaba con alojamientos completos, incluida una habitación privada para novias.
Demostró ser demasiado caro de mantener, por lo que las compañías aéreas acordaron suspender el desarrollo en favor del menos complejo DC-4, que no se puso en servicio comercial hasta 1946. Su derivado militar fue el transporte C-54 «Skymaster», encargado por las Fuerzas Aéreas del Ejército de Estados Unidos en 1942.
Douglas construyó 1.241 DC-4 y sus homólogos militares, incluido el R5D para la Marina. Durante la guerra, los C-54 volaron un millón de millas al mes sobre el accidentado Atlántico Norte, más de 20 viajes de ida y vuelta al día. Un VC-54C especial, apodado la «Vaca Sagrada» por el cuerpo de prensa de la Casa Blanca, se convirtió en el primer avión presidencial, encargado por Franklin D. Roosevelt.
Después de la Segunda Guerra Mundial, las aerolíneas comerciales pusieron en servicio más de 300 transportes civiles DC-4, estos DC-4, junto con los C-54 convertidos para uso civil, llevaron más pasajeros que cualquier otro transporte de cuatro motores. Algunos seguían volando hasta 2014.