27.1 Introducción – Las cápsulas como forma de dosificación
Las cápsulas son una forma de dosificación única con una larga historia de uso en farmacia. La patente original se concedió en 1834 a un farmacéutico parisino, Joseph Gérard Dublanc, y a un estudiante de farmacia, François Achille Barnabé Mothès, por la invención y fabricación de cápsulas de gelatina.1 La idea básica de una cápsula es encerrar el medicamento o el ingrediente farmacéutico activo (IFA) en una cubierta inodora, insípida, elegante, fácil de tragar y de rellenar. Hoy en día existen dos tipos principales de cápsulas: la cápsula de gelatina dura y la cápsula de gelatina blanda, a menudo llamada softshell. Este capítulo se centrará en las cápsulas de gelatina dura. La cápsula de gelatina dura puede usarse para rellenos secos como polvo, líquidos y semisólidos, mientras que la cápsula blanda se usa exclusivamente para líquidos y semisólidos. La cubierta de la cápsula suele ser de gelatina, pero en los últimos años se han introducido en el mercado diversas alternativas a la gelatina. La gran mayoría de las aplicaciones de las cápsulas son para la administración oral de un API; sin embargo, hay aplicaciones especiales como las cápsulas que pueden cargarse en inhaladores de polvo seco, añadir reactivos como parte de un kit de diagnóstico y, ocasionalmente, como base de supositorio con glicerina.2 La mayoría de las cápsulas se rellenan con un polvo seco; sin embargo, los semisólidos, los líquidos no acuosos y otras formas de dosificación como perlas, mini comprimidos e incluso minicápsulas pueden rellenarse en una cubierta de cápsula. Estas aplicaciones serán discutidas. En términos de producción, las cápsulas son una de las formas más flexibles. Pueden fabricarse de una en una en una farmacia de compuestos, en una producción a pequeña escala para estudios clínicos y hasta en una producción comercial con máquinas que pueden fabricar cientos de miles de cápsulas por hora. Dada la importancia que tienen las cápsulas en la industria farmacéutica, el objetivo de este capítulo es ofrecer una amplia visión de las cápsulas, la gelatina, la fabricación de cápsulas, el llenado de cápsulas y la formulación de cápsulas.
Desde el punto de vista del paciente, las cápsulas tienen muchas ventajas, lo que las convierte en una de las formas farmacéuticas más populares del mercado. En general, la mayoría de los pacientes consideran que las cápsulas son suaves, resbaladizas y más fáciles de tragar que los comprimidos.3 Además, las cápsulas eliminan todo contacto entre el medicamento y la boca, lo que las hace insípidas e inodoras, ya que la mayoría de los medicamentos tienen un sabor amargo con un regusto desagradable. Esto mejora en gran medida el cumplimiento del paciente y, en consecuencia, los resultados terapéuticos. Además, las cápsulas pueden fabricarse con una película transparente de alto brillo que puede colorearse e imprimirse de forma atractiva, y pueden tener un aspecto elegante, lo que también mejora la aceptación del paciente. En el caso de los pacientes que tienen problemas para tragar, la cápsula puede abrirse y espolvorear el contenido sobre un alimento como la compota de manzana, lo que resulta ventajoso para los pacientes pediátricos y geriátricos.
Desde el punto de vista de la administración de fármacos, las cápsulas tienen muchas ventajas. Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata (RI), un paso clave es la descomposición de la cubierta de la cápsula, que es análoga a la desintegración en un comprimido. En el caso de las cápsulas, esto ocurre fácilmente; véase la discusión de la reticulación de la gelatina en la sección 27.2.2. Por lo tanto, las cápsulas son ideales para la administración de RI. Además, las cápsulas también pueden utilizarse para otros tipos de perfiles de liberación. Además de los rellenos de polvo seco, las perlas multiparticuladas pueden llenarse en cápsulas, como se muestra en la Fig. 27.1. Por ejemplo, el sulfato de morfina tiene una vida media corta, y con un sistema de administración IR, requiere una dosis cada 8 horas, pero con una dosis de liberación controlada como Avinza o Kadian, se puede dosificar una vez al día, como se ve en la Fig. 27.2, lo cual es una gran ventaja en términos de cumplimiento. En el caso de los pacientes en un entorno institucional, supone una mayor comodidad para el personal de enfermería. Además, con las perlas multiparticuladas, se puede tener una mezcla de perlas con diferentes tasas de liberación. Si se observa la fase inicial del perfil farmacocinético de concentración plasmática frente al tiempo en la Fig. 27.2, se puede ver que el inicio es el mismo que el de la solución oral. Esto se debe a que las perlas recubiertas se mezclan con perlas no recubiertas para un rápido inicio del alivio del dolor. Además de poner perlas multiparticuladas en una cápsula, con los modernos equipos de llenado, también se pueden llenar cápsulas con otras formas de dosificación, como mini comprimidos y todas las combinaciones posibles de perlas, comprimidos, cápsulas, polvos e incluso líquidos, como se muestra en la Fig. 27.1.4
Figura 27.1. Los diferentes tipos de rellenos que pueden introducirse en las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura.
Fuente: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figura 27.2. Dosificación multiparticulada de sulfato de morfina con Avinza, a partir de la etiqueta oficial de la FDA.
Desde el punto de vista de la empresa, las cápsulas pueden utilizarse a lo largo de todo el proceso de desarrollo del fármaco, desde los estudios preclínicos en roedores hasta los primeros estudios en humanos, pasando por la fabricación comercial de un producto comercializado. Aunque la fabricación de las cápsulas no es tan rentable como la de los comprimidos, su fabricación sigue siendo relativamente barata, y al ser una forma de dosificación sólida con un relleno de polvo seco, las formulaciones en cápsulas promueven una buena estabilidad en comparación con otros sistemas de administración, como las formulaciones líquidas. Otra ventaja de las cápsulas es la relativa facilidad de formulación. Para las formulaciones iniciales, los requisitos de formulación son mínimos; sin embargo, a medida que aumenta la velocidad de producción, los requisitos de formulación también aumentan. Para las cápsulas, los requisitos de formulación son que se forme un tapón consistente con un peso consistente. En el caso de los comprimidos, la formulación debe fluir bien y ser muy comprimible, lo cual es un requisito más estricto que la formación de un tapón con un peso constante. La relativa simplicidad de las formulaciones en cápsula puede acelerar el proceso de desarrollo, especialmente en el caso de medicamentos de alta dosis y poca compresibilidad. Esta simplicidad de la formulación hace que las cápsulas sean populares para los ensayos clínicos en los que la velocidad es fundamental. Quizá una de las mayores ventajas de las cápsulas es que pueden autoadministrarse, lo que es necesario para que un fármaco sea un éxito de ventas, debido al alto coste de la administración por parte de un trabajador sanitario, como ocurre con los productos parenterales. Los productos que no son de autoadministración y que son grandes vendedores normalmente sólo se utilizan para enfermedades potencialmente mortales, como la diabetes, en las que el paciente debe inyectarse regularmente.
Una gran ventaja de las cápsulas desde el punto de vista del marketing y del paciente es la amplia gama de colores, tamaños e impresiones disponibles para las cápsulas (véase la Fig. 27.3). Disponer de colores o impresiones únicas de un logotipo puede ayudar a las empresas a establecer la identificación de la marca de un producto con fines de marketing. Un buen ejemplo de ello es Nexium (esomeprazol magnesio), que es un inhibidor de la bomba de protones de venta libre para el reflujo gastroesofágico. La exclusiva «píldora púrpura» se ha utilizado con éxito para establecer una marca de producto reconocible, y esto no podría hacerse sin el exclusivo color púrpura de la cubierta de la cápsula y la impresión de las bandas doradas y el nombre en la cubierta de la cápsula (véase la Fig. 27.3). Además, el color es el rasgo más recordado de un medicamento e importante para la aceptación del paciente. Por ejemplo, no se querría que una cápsula de antidepresivo fuera negra o que un somnífero fuera amarillo y rojo. Este es un ámbito en el que las cápsulas pueden adaptarse fácilmente a una amplia gama de gustos y requisitos de preferencia de los consumidores para producir una forma de dosificación elegante y atractiva para los pacientes.
Figura 27.3. Diversidad de la cubierta de la cápsula mostrando la impresión y los colores.
A pesar de muchas ventajas, las cápsulas también tienen algunas desventajas importantes. En común con todos los sistemas de administración oral, la cápsula expone el fármaco al tracto gastrointestinal (GI) y el tracto GI al fármaco. Por ejemplo, algunos fármacos, cuando se exponen al tracto gastrointestinal, pueden provocar náuseas, vómitos y diarrea. Otros fármacos, como el hierro de los suplementos prenatales y las cápsulas de aceite de pescado, tienen un desagradable efecto de «devolución del eructo», que reduce el cumplimiento del paciente. Además, algunos fármacos que se degradan fácilmente en el tracto gastrointestinal, ya sea debido a los ácidos del estómago o a la degradación enzimática en el estómago y el intestino delgado, no son buenos candidatos para las cápsulas. Además, en el caso de las formas farmacéuticas de liberación controlada, la duración máxima de la acción está limitada al tiempo de tránsito gastrointestinal.
Algunas desventajas exclusivas de las cápsulas son las interacciones entre el fármaco, los excipientes y la cubierta de la cápsula. Los materiales hidroscópicos pueden resecar la cubierta de la cápsula y hacerla frágil. Una cubierta de cápsula típica tiene entre un 12% y un 16% de agua, y si el contenido de agua es mucho menor, la cubierta puede agrietarse durante la manipulación normal. Por el contrario, las cubiertas de las cápsulas pueden absorber agua del ambiente y desarrollar problemas con la estabilidad del fármaco debido a un exceso de agua, y la cubierta de la cápsula puede volverse pegajosa. Otra desventaja de las cápsulas de gelatina es que hay que asegurarse de que las cápsulas están hechas de una fuente libre de encefalopatía espongiforme bovina (EEB). Además, los tapones de las cápsulas se fabrican con mucha menos fuerza que los comprimidos, por lo que para materiales voluminosos de alta dosis, como los suplementos botánicos, el tamaño de la forma de dosificación será mucho mayor, y los pacientes prefieren formas de dosificación más pequeñas. Los comprimidos son menos costosos de fabricar porque no hay que comprar los casquillos de las cápsulas, y los comprimidos tienen mayores tasas de producción, lo que reduce los gastos de capital. Según mi experiencia, las máquinas de llenado de cápsulas son más complejas que las prensas de comprimidos y tardan más tiempo en configurarse, desmontarse y validarse la limpieza debido a todas las piezas móviles. Cuando se hace un cambio de un tamaño de cápsula a otro, hay que sustituir el disco de dosificación, las clavijas de apriete o el dosificador y todos los casquillos que intervienen en la separación de la cubierta de la cápsula. El cambio de un tamaño a otro puede tardar muchas horas en completarse.