Los múltiples mecanismos de acción de la aspirina contra los eventos cardiovasculares también pueden ayudar a explicar la resistencia a la terapia que se ha comunicado.
Suscribirse
Haga clic aquí para gestionar las alertas de correo electrónico
Haga clic aquí para gestionar las alertas por correo electrónico
Volver a Healio
Volver a Healio
El efecto de la aspirina sobre la homeostasis es bien conocido. La aspirina en dosis bajas (ácido acetilsalicílico, 81 mg) inhibe la enzima Cox-1, que produce tromboxano A-2, necesario para la agregación plaquetaria.
«Se cree que el efecto principal de la aspirina como anticoagulante tiene que ver con la función plaquetaria; sin embargo, la aspirina también es un antiinflamatorio», dijo el doctor Kenneth Mann, profesor del departamento de bioquímica de la Universidad de Vermont.
Menos claros están otros métodos por los que la aspirina actúa como anticoagulante. En un artículo de revisión publicado en Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD, y sus colegas presentaron una visión general de otras posibles propiedades antitrombóticas de la aspirina.
Formación de trombina
La trombina (Factor II activado), una proteasa de serina, convierte el fibrinógeno en hebras insolubles de fibrina. La fibrina, una proteína, se entrecruza con la enzima del Factor XIII (Factor FXIII estabilizador de la fibrina) y se combina con las plaquetas para formar un coágulo.
Estudios de modelos de lesión microvascular han demostrado que la aspirina a una dosis diaria de 30 mg administrada durante una semana disminuyó la formación de trombina en pacientes sanos. La aspirina a dosis más altas (75 mg y 300 mg) disminuyó las concentraciones de los marcadores de trombina de forma similar, al igual que una dosis única de 500 mg tras un periodo de tratamiento con aspirina. Este efecto reductor de la trombina se encontró en individuos sanos y en pacientes con mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria.
Un ciclo de siete días de dosis bajas (75 mg) de aspirina se asoció con un consumo más lento de protrombina (en un 29%), formación de trombina (en un 27,2%) y formación de protrombinasa (en un 29%) en el lugar de la lesión microvascular.
La aspirina también ralentizó la activación del FXIII por la trombina y disminuyó la tasa máxima de escisión del FXIII. Los investigadores señalaron que los estudios sobre los efectos directos de las dosis altas de aspirina en el plasma y la coagulación sanguínea in vitro han proporcionado resultados contradictorios.
La inhibición del factor tisular
La exposición del factor tisular expuesto/expresado en el subendotelio desencadena la coagulación in vivo. Según los investigadores, los estudios sugieren que la aspirina puede inhibir la síntesis del factor tisular expuesto/expresado en los monocitos y reducir la expresión del factor tisular en las placas arteroscleróticas.
«Los procesos inflamatorios y de coagulación están vinculados; por ejemplo, la proteína factor tisular está asociada tanto a la respuesta inflamatoria como a la coagulación, y el factor tisular es el principal iniciador del sistema de coagulación», dijo Mann en una entrevista.
«El efecto antiinflamatorio de la administración crónica de aspirina también regula probablemente a la baja la presentación del factor tisular por parte de las células inflamatorias en la circulación sanguínea. También altera potencialmente la presentación del factor tisular por parte de las células endoteliales vasculares. Los procesos de inflamación-coagulación son áreas de investigación activa. Es de esperar que las relaciones se resuelvan gracias a la mejora de las tecnologías en los próximos años», dijo.
Polimorfismos y fibrina
Cuando el ácido acetilsalicílico inhibe la generación de trombina, posteriormente inhibe la creación de fibrina en las paredes arteriales, interrumpiendo así la hemostasia. Al introducirse en la fibrina, la aspirina puede interferir con la activación y la función del FXIII porque el fibrinógeno y la fibrina potencian la activación del FXIII aproximadamente 100 veces. Los polimorfismos genéticos influenciados por la aspirina pueden, por consiguiente, alterar la estabilidad de la red de fibrina.
El polimorfismo Val34Leu en la cadena A del FXIII está muy cerca del sitio de escisión de la trombina en Arg37-Glyl38. Se ha sugerido que esta mutación puede influir en la activación del FXIII debido a su posición relativa. Los investigadores demostraron que la administración durante siete días de 75 mg de aspirina al día inhibe la activación del FXIII en mayor medida en los pacientes sanos con LEU34 en comparación con los pacientes con el genotipo Val34Val.
Mann y sus colegas citaron un estudio de las propiedades del coágulo de fibrina en individuos sanos con tres variantes alélicas de la mutación FXIII Val34Leu antes y después de recibir 300 mg de aspirina. Después de cuatro horas, los pacientes con el alelo LEU34 mostraron una permeabilidad del coágulo significativamente mayor, aunque la permeabilidad aumentó en asociación con el polimorfismo Val34Leu en algún grado en todos los pacientes.
Los investigadores sugirieron que la aspirina altera la reticulación de la fibrina en mayor medida en los individuos con el alelo LEU34 en comparación con los individuos con el genotipo Val34Val. Por lo tanto, podría existir una asociación farmacogenética entre los efectos antitrombóticos de la aspirina y la presencia del alelo FXIII LEU34, según los investigadores.
Un polimorfismo común del gen de la integrina B3, PIA1A2, puede modular el efecto de las alteraciones relacionadas con la aspirina en la formación de trombina. Los estudios han encontrado una alteración de la agregación plaquetaria en pacientes con el alelo PI*A2 que fueron tratados con aspirina.
Otros métodos de modulación
Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el fibrinógeno se acetila con la administración de dosis altas de aspirina (650 mg cada 12 horas). In vivo, la acetilación del fibrinógeno altera su estructura, alterando así las propiedades del coágulo sanguíneo posterior. En individuos que tomaban 650 mg de aspirina dos veces al día, el grado de acetilación en el fibrinógeno se correlacionaba inversamente con el tiempo de lisis del coágulo. Otros estudios han demostrado que la aspirina modifica la porosidad del gel de fibrina y afecta a la permeabilidad del coágulo.
Aspirina y colesterol
Los investigadores observaron una correlación positiva entre el colesterol total o el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la cantidad de trombina generada tras la administración de aspirina. Los estudios demostraron que 75 mg diarios de aspirina reducían la formación de trombina sólo en los pacientes cuyo nivel de colesterol total era inferior a 200 mg/dL. En los pacientes con niveles de colesterol total entre 200 mg/dL y 250 mg/dL, las dosis bajas de aspirina no parecían perjudicar la formación de trombina. Sin embargo, 300 mg diarios de aspirina han demostrado inhibir la generación de trombina en pacientes con un colesterol total inferior a 240 mg/dL y un colesterol LDL inferior a 155 mg/dL.
Los investigadores sugirieron que existen suficientes pruebas para concluir que la aspirina afecta a la coagulación de la sangre en muchos niveles, no simplemente a la función plaquetaria. La aspirina puede reducir la formación de trombina y afectar posteriormente a la producción de fibrina. Según los investigadores, también puede afectar a la acetilación del fibrinógeno, lo que provoca un aumento de la permeabilidad y la lisis del coágulo.
«Las propiedades cualitativas y cuantitativas de las proteínas pro y anticoagulantes de la sangre son muy variables dentro de la población debido a factores tanto genéticos como ambientales. La función plaquetaria también es muy variable», dijo Mann. «No es sorprendente que se observen efectos protectores diferenciales de la aspirina en toda la población».
Los investigadores concluyeron que estos efectos anticoagulantes adicionales del ácido acetilsalicílico son cada vez más importantes a medida que la aspirina se utiliza más ampliamente en la terapia antitrombótica. – por Carey Cowles
Nota del editor: Estos importantes hallazgos permiten comprender los resultados anteriores de que los efectos anticoagulantes de la aspirina en los babuinos se amplifican notablemente si se realizan múltiples administraciones al día. Esto era inexplicable si sólo se consideraba el efecto irreversible de la aspirina sobre la función plaquetaria. Además, los datos revisados en este artículo sugieren que, para la profilaxis de la aterosclerosis, deberían considerarse ahora dosis de aspirina más elevadas que las presentes en las «aspirinas para bebés», suministradas varias veces al día. – Harry S. Jacob, MD
Para más información:
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.
Suscribirse
Haga clic aquí para gestionar las alertas de correo electrónico
Haga clic aquí para gestionar las alertas por correo electrónico
Volver a Healio
Volver a Healio