Las aminas pueden participar en reacciones de E2 para formar alquenos. Sin embargo, al igual que el grupo OH de los alcoholes, el NH2, o cualquier otro grupo amino, es una base bastante fuerte y necesita convertirse primero en un buen grupo saliente.
Esto se consigue mediante la metilación del nitrógeno con exceso de yoduro de metilo. El producto de esta reacción es una sal de amonio cuaternario que es un buen grupo saliente en forma de amina neutra:
La eliminación del E2 que da lugar a un alqueno se lleva a cabo con un ion hidróxido que se forma in situ cuando el sustrato se calienta con Ag2O:
Esto se llama reacción de eliminación de Hofmann. Esto debería recordarte las reglas de eliminación de Zaitsev y Hofmaan y llegaremos a ello justo después de repasar los pasos de la eliminación.
Así que vamos a detenernos aquí para responder a un par de preguntas importantes.
Primero, ¿por qué no usar un hidróxido en lugar de Ag2O y de dónde viene realmente el hidróxido cuando se añade Ag2O?
El argumento para no añadir un hidróxido directamente puede ser el hecho de que el yoduro, al estar en la 5ª fila de la tabla periódica, es un ion grande y su carga negativa bloquea el acceso del ion hidróxido. Además, el yoduro no es una buena base y no puede realizar la eliminación del E2.
Ahora, ¿de dónde viene el OH y cómo es que al formarse in situ es capaz de realizar el E2? Recordemos que la plata tiene una gran afinidad por los iones haluro y sus precipitados son algunos de los famosos que aprendemos en química general. Así que el óxido de plata capta el yoduro formando un bonito precipitado y sustituyendo el contraión de la sal de amonio cuaternario por un hidróxido.
Después de esto, el ion hidróxido, al estar junto a los hidrógenos β puede realizar la eliminación E2:
Recuerda que la eliminación E2 favorece al alqueno más sustituido cuando se utiliza una base no impedida:
Esto se conoce como la regla de Zaitsev que se explica por la estabilidad del alqueno más sustituido. Ahora bien, es interesante que la regioselectividad de la eliminación de la sal de amonio cuaternario siga un camino diferente y el alqueno menos sustituido sea el producto principal.
Por ejemplo, la eliminación de 2-aminopentano produce 1-penteno como producto principal:
Esto parece contradictorio, pero la buena noticia es que podemos utilizar tanto el argumento electrónico como el estérico para explicar esta regioquímica.
El argumento electrónico
Empecemos por la electrónica. Lo que tenemos que saber primero es que el grupo amino de la sal de amonio cuaternario no es un excelente grupo de salida. Es, por ejemplo, un grupo de salida más pobre que el cloruro, el bromuro y el yoduro. Así, cuando el OH ataca al hidrógeno β, el grupo amino no se expulsa precisamente al mismo tiempo que se forma el doble enlace, que es lo que conocemos del mecanismo E2 tradicional. En su lugar, el grupo amino sigue en su lugar cuando el enlace C-H se está rompiendo y por lo tanto, el par solitario reside en el carbono en lugar de hacer un nuevo enlace π:
Ahora, si comparamos este proceso que ocurre en los carbonos más sustituidos y en los menos sustituidos, podemos ver la preferencia de colocar una carga negativa parcial en el carbono menos sustituido. Recordemos que los carbaniones menos sustituidos son más estables.
Por lo tanto, el hidrógeno se elimina del carbono β menos sustituido para formar el estado de transición carbaniónico más estable que conduce al producto Hofmann.
El argumento estérico
Para entender esta explicación, primero, recordemos que la eliminación de E2 requiere una disposición antiperiplanar del grupo saliente y del hidrógeno β:
Ahora, comparemos las energías de las conformaciones cuando los hidrógenos β de los carbonos más o menos sustituidos están alineados a 180o con el grupo amonio.
La geometría adecuada para la eliminación que implica la posición β más sustituida se asocia a una interacción gauche cuando el hidrógeno β del carbono más sustituido se coloca opuesto al grupo saliente.
Por otro lado, cualquiera de los protones del grupo metilo permite evitar la desfavorable interacción gauche y baja el estado de transición para la formación del alqueno menos sustituido:
Al final, cabe mencionar que este resultado regioquímico también se observa en la eliminación de fluoruros de alquilo. El fluoruro es un grupo saliente pobre y favorece el producto de eliminación de Hofmann independientemente de si se utiliza una base impedida o no: