Monos cynomolgus (Macaca fascicularis)
Los macacos cynomolgus son ahora los monos más comúnmente importados (Mullen, 2006) y se utilizan ampliamente en la investigación biomédica y en las pruebas farmacéuticas de nuevos fármacos candidatos para tratamientos de la diabetes. Los primeros informes de casos de diabetes en monos cynomolgus se produjeron en la década de 1980 (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988) con una caracterización más detallada en la década de 1990 (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Los monos cynomolgus diabéticos presentan un aumento de las concentraciones de glucosa en ayunas, un aumento de la glicación (fructosamina y HbA1c) y, con la provocación de la glucosa, un retraso en el aclaramiento de la misma (Wagner et al., 1996b), como se muestra en la Figura 14.1 y la Tabla 14.2. Los promedios de las concentraciones normales de glucosa en ayunas de los monos cynomolgus que consumen una dieta de comida oscilan entre 55 y 62 mg/dl (Tablas 14.1 y 14.2). Las concentraciones de glucosa y fructosamina en ayunas aumentan ligeramente cuando los animales consumen una dieta aterogénica, al igual que las concentraciones de colesterol en plasma (Tabla 14.1; Cefalu et al., 1993).
Aproximadamente el 30% de los monos mayores de 15 años tienen hiperinsulinemia basal y/o hiperinsulinemia postprandial (Wagner et al., 2001). Los monos que pasan de la ATG a la DMT son inicialmente hiperinsulinémicos y, con el tiempo, los niveles de insulina descienden. Los monos suelen ser obesos, con pesos corporales e índices de masa corporal fuera de los intervalos de confianza del 95%; sin embargo, a medida que el perfil glucémico se deteriora, suelen perder peso corporal (Wagner et al., 1996b). Como se ha descrito anteriormente (Wagner et al., 1996b), los monos con DMT son hiperglucémicos e hipertrigliceridémicos, pero no cetósicos, durante varios años antes de requerir una intervención clínica. Aunque la restricción de la dieta y los agentes orales son terapias útiles durante algún tiempo, a menudo se requieren inyecciones de insulina exógena. Los monos con DMT2 pueden volverse muy resistentes a la insulina, con dosis de insulina que van de 7 a más de 300 U diarias (aproximadamente 9 U/kg de peso corporal/día). Por lo general, a medida que los monos siguen siendo tratados con insulina, ganan más peso (debido a los efectos anabólicos de la insulina) y se vuelven cada vez más resistentes a la insulina con obesidad.
Los monos cynomolgus obesos, resistentes a la insulina y con DMT2 presentan cambios en los lípidos y las lipoproteínas similares a los de la DMT humana. Esto incluye un aumento del colesterol total, los triglicéridos y los ácidos grasos libres y una disminución de las concentraciones de colesterol HDL (Bagdade et al., 1995; Wagner et al., 2006). También se produce un aumento de la inflamación, incluido el aumento de la PCR (figura 14.3) y la disminución de los niveles de adiponectina (Wagner et al., 2006). La presión arterial también aumenta durante la progresión de la resistencia a la insulina a la DMT (Figura 14.4).
FIGURA 14.4. Medidas de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en monos cynomolgus.
Las medidas se tomaron 15 minutos después de sedar a los monos con clorhidrato de ketamina utilizando un monitor Surgivet (Smiths Medical, Waukesha, WI) en monos jóvenes de control (n = 12), monos de control de mediana edad (n = 15) y monos diabéticos de edad avanzada (n = 22). La presión arterial aumenta significativamente en los monos diabéticos de más edad (p < 0,01), mientras que la frecuencia cardíaca no se ve afectada.
T1DM se ha descrito en monos cynomolgus (Wagner et al., 2001). Estos monos no son obesos al presentarse y requieren insulina exógena diaria para controlar la hiperglucemia y prevenir la cetosis. Los monos con DMT1 no son tan resistentes a la insulina como los monos con DMT2, y las dosis de insulina exógena oscilan entre 6 y 26 U diarias (aproximadamente 2 U/kg de peso corporal/día). Se compararon las mediciones glucémicas y de lípidos y lipoproteínas en un grupo de monos con DMT2 y DMT1 frente a monos no diabéticos de la misma edad, todos ellos consumiendo la misma dieta (Wagner et al., 2001). Los monos con DMT1 y DMT2 tenían valores de glucosa en sangre en ayunas igualmente elevados (187 ± 8 y 174 ± 39 mg/dl, respectivamente) en comparación con los controles (68 ± 4 mg/dl). Sin embargo, los niveles de HbA1c eran mucho más altos en los monos con T1DM (17 ± 0,2%) que en los monos con T2DM (9 ± 1%), y ambos eran más altos que los no diabéticos (4 ± 0,3%). Esto puede deberse a que la producción endógena de insulina que queda en los islotes de los monos con DMT2 proporciona cierto control glucémico a medida que se agotan las dosis de insulina exógena. También puede deberse a una mayor glicemia postprandial en la DMT1 debido a la falta de secreción de insulina tras las comidas. En cambio, las concentraciones totales de colesterol plasmático fueron mayores en los monos con DMT2 en comparación con los monos con DMT1 y no diabéticos. El aumento de las concentraciones de colesterol total en los monos con DMT2 se debió a las mayores concentraciones de colesterol VLDL, sin que hubiera diferencias en las concentraciones de colesterol LDL entre los grupos. El aumento de las partículas VLDL ricas en triglicéridos es coherente con un aumento de los triglicéridos plasmáticos en los monos con DMT2 (354 ± 121 mg/dl) en comparación con los monos con DMT1 (125 ± 24 mg/dl) y los monos de control emparejados por edad (85 ± 13 mg/dl).
Sin una evaluación longitudinal de los datos descriptivos (peso corporal, edad, etc.) o de los datos clínicos (presencia de hiperinsulinemia, períodos prolongados de hiperglucemia e hipertrigliceridemia sin cetosis), es difícil diferenciar la DMT1 de los casos más avanzados de DMT2 en monos. No se encontraron anticuerpos contra las células de los islotes en los monos con T2DM (Wagner et al., 1996b) y pueden estar presentes en los monos con T1DM; sin embargo, estos anticuerpos a menudo sólo se encuentran durante las primeras etapas de la destrucción de las células de los islotes (Riley y Maclaren, 1991).
La STZ-DM puede dar lugar a un estado de dependencia de la insulina similar a la T1DM. En los monos no hiperglucémicos, la desaparición de la glucosa y la disminución de la respuesta a la insulina se producen durante las IVGTT a pesar de que las concentraciones de glucosa en ayunas son relativamente normales (Litwak et al., 1998a). Así, dependiendo de la dosis, el número de inyecciones y algunos factores desconocidos que determinan la susceptibilidad, los monos pueden requerir cantidades variables de insulina exógena. En general, los monos STZ-DM no son resistentes a la insulina y las dosis de insulina para un estudio oscilaron entre 4 y 48 U diarias (aproximadamente 1,0-5,0 U/kg de peso corporal/día) (Litwak et al., 1998a).
Cuando se realizaron IVGTT en monos STZ-DM antes de la inducción y en 31 monos mayores (>15 años) que se equipararon en edad con los monos T2DM (Wagner et al., 2001), todos los monos diabéticos tenían una tasa de desaparición de glucosa disminuida (Kglc < 1,4) en comparación con los monos no diabéticos (Kglc > 2,7). Debido a la disminución de la tasa de eliminación, el AUC de la glucosa aumentó en todos los tipos de monos diabéticos. El AUC de la insulina, sin embargo, varió con los diferentes tipos y estadios de la DMT2 (véase también la Figura 14.1 y la Tabla 14.2). Los monos T1DM tuvieron la menor respuesta de insulina a la provocación de glucosa, seguidos por los monos STZ-DM (que variará con la dosis de STZ y puede resultar en la destrucción completa de las células beta). Los monos T2DM tuvieron en promedio, AUCs de insulina relativamente normales, pero los valores fueron promediados durante dos respuestas diferentes. Aquellos con hiperinsulinemia basal tenían una secreción de insulina atenuada en respuesta a la provocación de glucosa, con un AUC de insulina aproximadamente igual al de los no diabéticos. Aquellos con niveles basales de insulina bajos o normales también tuvieron poca respuesta a la provocación de insulina, resultando en un AUC reducido, comparable al de los monos T1DM (Wagner et al., 2001). Entre los animales no diabéticos, los más jóvenes tenían AUC de insulina más bajos que los monos de más edad, lo que sugiere una menor resistencia a la insulina (Wagner et al., 2001).