Este capítulo está relacionado con uno de los objetivos de la Sección C(i) del Programa de Estudios Primarios del CICM de 2017, que espera que el candidato al examen «defina y explique las relaciones dosis-efecto de los fármacos, incluyendo las curvas dosis-respuesta con referencia a… la potencia y la eficacia». Se trata de conceptos bastante fundamentales en farmacodinámica, por lo que resulta aún más desconcertante que estas cuestiones nunca hayan salido a la luz en los exámenes de la Parte I del CICM, teniendo en cuenta especialmente lo aficionados que son a los gráficos los examinadores, y lo bien que se presta este tema a un examen vivencial cruzado.
Debido a que no hay ninguna explicación de esto en Birkett (2009), la primera prioridad para la revisión de este tema recae en «Basic and Clinical Pharmacology» de Katzung et al. La 14ª edición (electrónica), en el capítulo 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, de Mark von Zastrow) contiene una sección llamada «Relationship between drug dose & clinical response». Aparte de romper las reglas del uso responsable del ampersand, esta sección es satisfactoria para los propósitos de la preparación del examen. Su contenido se utiliza para las definiciones que figuran a continuación. El estándar de oro para todas las definiciones farmacológicas fuera del contexto del examen es el Comité de Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Fármacos de la Unión Internacional de Farmacología (Neubig et al, 2003) y se hace referencia a él siempre que los libros de texto oficiales de la universidad sean inadecuados.
En resumen:
- La potencia es la concentración (EC50) o la dosis (ED50) de un fármaco necesaria para producir el 50% del efecto máximo de ese fármaco.
- La eficacia (Emax) es el efecto máximo que puede esperarse de este fármaco (es decir.e. cuando se alcanza esta magnitud de efecto, el aumento de la dosis no producirá una mayor magnitud de efecto)
- La actividad intrínseca es la eficacia máxima del fármaco como fracción de la eficacia máxima producida por un agonista completo del mismo tipo que actúa a través de los mismos receptores en las mismas condiciones
Potencia
Según Katzung, la potencia se define como
«… la concentración (EC50) o la dosis (ED50) de un fármaco necesaria para producir el 50% del efecto máximo de ese fármaco. «
El valor de la potencia de un fármaco debe expresarse en términos de dosis, es decir, en unidades de peso. Dada la primacía de esta fuente en la lista bibliográfica oficial, habría que suponer que ésta es la definición colegial evangélica a efectos de examen. También existen otras posibles definiciones, que son a la vez menos engorrosas y menos precisas. Por ejemplo, Wikipedia la define como «la cantidad necesaria para producir un efecto de intensidad determinada», que es memorablemente corta pero muy vaga. Si hubiera alguna definición oficial fuera del ámbito de la preparación del examen primario del CICM, tendría que ser la del documento de nomenclatura de la Unión Internacional de Farmacología (Neubig et al, 2003) que dice:
» una expresión de la actividad de un fármaco, en términos de la concentración o cantidad necesaria para producir un efecto definido.»
La IUP también añade que es «un término impreciso que siempre debería definirse más» (en términos de EC50, por ejemplo) y se quejan de que el término «a veces, incorrectamente, se utiliza para referirse al efecto máximo alcanzable». Estas quejas no forman parte de esta definición, y no se describe como una definición en sí misma, sino como «uso sugerido».
De todos modos. Probablemente esto funcione mejor con un ejemplo.
- Tanto el fármaco A como el B consiguen el mismo efecto máximo, es decir, tienen la misma eficacia.
- Sin embargo, el fármaco A consigue este efecto con una dosis menor.
- Por lo tanto, el fármaco A tiene mayor potencia que el B.
La potencia relativa es una variante en la que, en lugar de utilizar unidades para describir la dosis necesaria para alcanzar un determinado punto final, se acaba utilizando una relación de dosis equivalentes; es decir, se podría decir que el fármaco A es 100 veces más potente que el fármaco B porque consigue el mismo efecto con una centésima parte de la dosis.
Eficacia
La eficacia en Katzung se discute usando el término «eficacia máxima» o Emax, y no se ofrece ninguna definición específica (probablemente porque esto se explica mejor usando un ejemplo). Recurriendo de nuevo a la columna de «uso sugerido» de Neubig et al (2003), la eficacia es
«el concepto… para expresar el grado en que diferentes agonistas producen respuestas variables, incluso cuando ocupan la misma proporción de receptores»
La definición es en realidad una adaptación de Stephenson (1956), en los albores de la teoría de los receptores. Stephenson necesitaba discutir el efecto de los fármacos agonistas en los tejidos:
«Diferentes fármacos pueden tener diferentes capacidades para iniciar una respuesta y, en consecuencia, ocupar diferentes proporciones de los receptores al producir respuestas iguales. Esta propiedad se denominará eficacia del fármaco».
La clave que hay que entender aquí es que un fármaco, al ocupar el receptor, no produce por defecto una unidad estándar de respuesta. Puede producir una respuesta completa, o ninguna respuesta, o alguna respuesta parcial. Por lo tanto, Emax es el efecto máximo que se puede esperar de este fármaco; es decir, una vez que se alcanza esta magnitud de efecto, dar una dosis cada vez más alta del fármaco no producirá un aumento en la magnitud del efecto.
Esto obviamente no es algo que se pueda medir de manera uniforme para todos los fármacos (¿qué unidades utilizarías?). Pero, aún es posible expresar esta variable numéricamente, como una relación entre la eficacia máxima del fármaco y la eficacia máxima de algún agonista potente conocido. Esto se denomina actividad intrínseca, que la siempre científica Unión Internacional de Farmacología ha rebautizado como efecto agonista máximo:
«El efecto máximo que un agonista, ya sea convencional o inverso, puede provocar en un tejido dado bajo condiciones experimentales particulares. Se expresa mejor como una fracción del efecto producido por un agonista completo del mismo tipo que actúe a través de los mismos receptores en las mismas condiciones.»
El IUP subrayó que sólo es sensato discutir el efecto máximo del agonista en el marco de condiciones experimentales específicas, «porque los efectos máximos dependen en gran medida de las condiciones experimentales, como el tejido utilizado, el nivel de expresión del receptor, el tipo de medición utilizado (por ejemplo, IP3 frente a Ca2+, frente a contracción o secreción) y los cambios en la eficiencia de la transducción de señales.» Otra cuestión importante a tener en cuenta es que el término tiene un significado diferente en el contexto clínico, en comparación con el laboratorio farmacológico. La eficacia máxima in vitro puede alcanzarse con una concentración suficientemente alta del fármaco, pero in vivo el paciente seguramente morirá por los efectos secundarios. La eficacia máxima en el ámbito clínico es, por tanto, el grado máximo de efecto que puede alcanzarse por personas razonables en el paciente vivo intacto. La eficacia del fármaco es, de nuevo, otra cuestión totalmente distinta
De nuevo, esta es una de esas cosas que es más fácil de explicar con un gráfico.
Aquí, el fármaco A consigue un efecto máximo mayor que el fármaco B. Por lo tanto, se dice que el fármaco A es más eficaz.
Aquí, tanto el fármaco A como el B consiguen el mismo efecto máximo, es decir, tienen la misma eficacia. Sin embargo, el fármaco A consigue este efecto a una dosis más baja (es decir, el fármaco A tiene mayor potencia que el fármaco B).
Aquí, tanto el fármaco A como el B consiguen el mismo efecto máximo, es decir, tienen la misma eficacia. En la CE50, el fármaco B es más potente que el fármaco A. Tanto el fármaco A como el fármaco B alcanzan el efecto máximo (Emax) a la misma dosis (es decir, tienen igual potencia máxima). Sin embargo, el fármaco B logra este efecto con una dosis menor. Sin embargo, el fármaco A tiene una curva dosis-respuesta más pronunciada que el fármaco B: el aumento de la EC50 a la Emax se consigue con un incremento relativamente pequeño de la dosis.