Free Press

Vaikean verenpainetaudin hoito on usein hankalaa, ja useita verenpainelääkkeitä tarvitaan usein.12 Tutkimusten mukaan verenpainelääkkeiden monoterapialla saadaan yleensä verenpaine hallintaan vain 50-60 prosentilla potilaista.3

Angiotensiini II -tyypin 1 -reseptorin antagonistit ovat suhteellisen uusi verenpainelääkkeiden ryhmä. Lievää tai keskivaikeaa verenpainetautia sairastavilla potilailla angiotensiini II -antagonistien on osoitettu alentavan verenpainetta yhtä tehokkaasti kuin angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät.4 Niiden asemaa ja tehoa vaikeammassa verenpainetaudissa ei kuitenkaan ole arvioitu asianmukaisesti. Vaikka useat tutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia angiotensiini II -antagonisteilla tässä tilanteessa,56 nämä eivät olleet lumekontrolloituja tutkimuksia, joten ei voida olla varmoja siitä, että esiintyvä verenpaineen lasku liittyy itse lääkkeen aktiivisuuteen eikä muihin myöhemmin lisättyihin lääkkeisiin.

Kandesartaani on selektiivinen pitkävaikutteinen angiotensiini II -tyypin 1-reseptorin antagonisti. Lääke annetaan suun kautta kandesartaanisileksetiilinä, esterin aihiolääkkeenä, joka muuttuu nopeasti ja täydellisesti vaikuttavaksi osaksi ruoansulatuskanavan imeytymisen aikana.7 Kaksoissokkotutkimukset, joissa on käytetty lumekontrollia, ovat osoittaneet kandesartaanisileksetiilin olevan tehokas ja hyvin siedetty potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen essentiaalinen hypertensio.89 Lääkkeellä on osoitettu additiivisia verenpainetta alentavia vaikutuksia, kun se on yhdistetty tiatsididiureetin, hydroklooritiatsidin, kanssa.10

Tässä monivaiheisessa tutkimuksessa tutkittiin kandesartaanin tehoa keskivaikeaa tai vaikeaa essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla, jotka joko eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa tai joilla aiempi hoito ei ollut pitänyt verenpainetta kurissa. Kandesartaania käytettiin aluksi yksinään, minkä jälkeen siihen lisättiin tarvittaessa amlodipiini ja sen jälkeen diureetti. Kun verenpaine saatiin hallintaan, kandesartaanin osuutta verenpaineen hallinnassa arvioitiin peruuttamalla kandesartaani kaksoissokkona.

Menetelmät

Tässä tutkimuksessa oli mukana mies- ja naispuolisia potilaita, joilla oli hyvin dokumentoitu keskivaikea tai vaikea essentiaalinen verenpainetauti (istumapaikan diastolinen verenpaine >100 mmHg), ja jotka olivat joko hoitamattomia tai joita ei ollut hoidettu tyydyttävästi. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja potilaat, joilla oli pahanlaatuinen verenpainetauti, sekundaarinen verenpainetauti, merkittävä sydän-, maksa-, munuais- tai aivoverisuonisairaus, insuliiniriippuvainen diabetes mellitus tai muu vakava sairaus, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Kunkin keskuksen paikalliset lääketieteelliset eettiset toimikunnat hyväksyivät tutkimussuunnitelman. Jokaiselta potilaalta saatiin tietoinen kirjallinen suostumus.

Tutkimuksen rakenne

Tämä tutkimus oli prospektiivinen monikeskustutkimus, joka toteutettiin 14 keskuksessa Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja 4 keskuksessa Israelissa. Tutkimus koostui kolmesta jaksosta (kuva 1). Ensin vaatimukset täyttävät potilaat osallistuivat enintään 2 viikon pituiseen yhden sokean lumelääkkeen sisäänajojaksoon. Potilaat, jotka täyttivät keskivaikean tai vaikean verenpainetaudin määritelmän tämän jakson aikana ja sen päätyttyä, siirtyivät avoimeen, vasteesta riippuvaiseen, enintään 12 viikon mittaiseen annostelujaksoon. Jos DBP saavutti ≥110 mmHg milloin tahansa sisäänajojakson aikana, tutkija saattoi aloittaa annossäätöjakson edellyttäen, että potilas oli saanut vähintään kolmen päivän plasebohoidon. Aktiivisen hoidon aloittaminen oli pakollista, jos DBP ylitti 115 mmHg. Kandesartaaniannos titrattiin yksilöllisen vasteen mukaan. Titrausvaiheita oli viisi kahden viikon välein (kuva 1), ja tavoitteena oli saada istumaannoksen DBP pysymään <95 mmHg. Kaikki potilaat saivat aluksi kandesartaania (8 mg kerran päivässä). Tämä annos nostettiin 16 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos verenpaineen hallintaa ei saavutettu. Tarvittaessa lisättiin amlodipiini (5 mg kerran vuorokaudessa) ja sen jälkeen hydroklooritiatsidi (25 mg kerran vuorokaudessa). Jos DBP oli ≥110 mmHg milloin tahansa titrausjakson aikana, potilaat siirtyivät seuraavaan titrausvaiheeseen (edellyttäen, että he saivat vähintään kolmen päivän ajan hoitoa määrätyllä annosteluohjelmalla). Kun DBP oli saatu hallintaan (eli <95 mmHg), potilaat saivat saman ylläpitoannoksen annostitrausjakson loppuajaksi. Potilaat, joiden DBP:tä ei saatu hallintaan annostitrauksella <95 mmHg:iin tai joiden DBP muuttui myöhemmin epävakaaksi (≥100 mmHg) ylläpitohoidon aikana, joko poistettiin tutkijan harkinnan mukaan tutkimuksesta tai heille annettiin lisää verenpainelääkitystä. Jälkimmäisessä tapauksessa kaikki muut tutkimustoimenpiteet eivät keskeytyneet, ja kandesartaanisileksetiiliä annettiin jatkuvasti. Näitä potilaita kutsuttiin erityisryhmäksi (tai S-ryhmäksi), ja heidän tuloksensa esitetään erikseen.

Potilaat, jotka saivat annosteluvaiheen päätökseen ja joiden DBP oli saatu kontrolloitua <95 mmHg:iin ja joiden DBP ei ollut ylittänyt 99 mmHg:aa ylläpitohoitojakson aikana, tulivat 4 viikon satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun vieroitusjaksoon. S-ryhmän potilaat tulivat vieroitusjaksolle, jos heidän DBP:nsä oli ≤99 mmHg ylläpitohoitojakson lopussa. Potilaat satunnaistettiin tietokoneella luodun koodin avulla saamaan joko ylläpitokandesartaaniannoksensa tai vastaavan lumelääkkeen. Samanaikaista amlodipiinia ja hydroklooritiatsidia jatkettiin ennallaan. Tutkimuslääkityksen noudattaminen tarkistettiin laskemalla palautetut tabletit.

BP-mittaukset

Potilaat arvioitiin kahdella viikoittaisella klinikkakäynnillä koko tutkimuksen ajan. Verenpaineen mittaukset suoritettiin sen jälkeen, kun potilaat olivat levänneet vähintään 10 minuuttia ja välittömästi ennen tutkimuslääkityksen antamista; mittauksissa käytettiin validoitua puoliautomaattista oskillometrilaitetta OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd.).11 Kaikki yksittäisen henkilön mittaukset tehtiin koko tutkimuksen ajan siitä käsivarresta, jossa seulonnassa todettiin korkein istumaannousun DBP. Kolme istumapainemittausta ja kaksi seisomapainemittausta tehtiin 2 minuutin välein. Viitearvona käytettiin kahden viimeisen istumamittauksen aritmeettista keskiarvoa. Pulssi mitattiin potilaiden ollessa istuma- ja seisoma-asennossa. Jatkuva 24 tunnin ambulatorinen verenpaineen seuranta (ABPM) suoritettiin kaksoissokkoutusjakson alussa ja lopussa validoidulla AccuTracker II -laitteella (Sun Tech Medical Instruments, Pohjois-Carolina).12

Laboratoriokokeet

Veri- ja virtsanäytteitä otettiin valituin väliajoin koko tutkimuksen ajan. Mitatut muuttujat olivat seerumin elektrolyytit, urea, kreatiniini, virtsahappo, glukoosi, kokonaiskolesteroli, triglyseridit ja koko verenkuva. Plasman reniiniaktiivisuus (PRA) ja aldosteroni mitattiin radioimmunomäärityksellä. Kaikki potilaiden ilmoittamat tai tutkijan havaitsemat haittakokemukset kirjattiin riippumatta niiden syy-yhteydestä tutkimuslääkkeeseen.

Statistinen analyysi

Datat annossäätöjakson ajalta analysoitiin intent-to-treat-perusteella. Varoaikana saadut tiedot analysoitiin tarkoituksenmukaisuusperustein ja protokollakohtaisesti (johon sisältyi tämän jakson loppuun saattaminen niiden potilaiden osalta, joilla ei ollut merkittäviä protokollarikkomuksia). S-ryhmän tiedot esitettiin erikseen. Kaikki tulokset on ilmoitettu keskiarvoina±SEM.

Kokonaisvasteosuus annossäätöjakson lopussa laskettiin niiden potilaiden osuutena, joiden DBP<95 mmHg. DBP:n ja systolisen verenpaineen (SBP) muutokset lähtötasosta esitettiin myös. Molemmat analyysit ositettiin tämän jakson lopussa otetun hoidon mukaan. Kaksoissokkoutusjakson aikana jatkuvat tiedot analysoitiin tarvittaessa 2-tailed unpaired tai paired t-testillä. DBP:n ja SBP:n oikaistuja keskimääräisiä muutoksia lähtötilanteesta (annosteluvaiheen loppu) loppupisteeseen (viimeinen käytettävissä oleva arviointi) verrattiin kandesartaanisileksetiili- ja lumelääkeryhmien välillä kaksisuuntaisella ANCOVA:lla. Kovariaattoreina käytettiin hoitoa, keskusta ja lähtötilanteen BP:tä. ANCOVA:ta käytettiin myös analysoimaan näiden ryhmien välisiä eroja ambulatorisen DBP:n ja SBP:n muutoksessa. χ2-testiä käytettiin kategoristen demografisten tietojen ja haittavaikutustietojen vertailuun. Moninkertaista regressiota käytettiin verenpaineen ja PRA:n muutosten välisen yhteyden tutkimiseen. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences -ohjelmalla (SPSS Inc.).

Tulokset

Kokonaisuudessaan 216 potilasta osallistui sisäänajojaksoon. Kolmekymmentäyksi potilasta vetäytyi tämän jakson lopussa, useimmissa tapauksissa siksi, että heidän DBP:nsä oli <100 mmHg. Näin ollen 185 potilasta tuli annossäätöjaksolle, ja 162 potilasta suoritti sen loppuun. Kaksikymmentäkuusi potilasta peruutettiin tämän jakson aikana tai sen lopussa haittavaikutusten (n=7), tehon puuttumisen (n=6, kaikki S-ryhmässä), suostumuksen peruuttamisen (n=6), kuoleman (n=1) ja muiden syiden (n=3) vuoksi tai siksi, että heidät menetettiin seurantaan (n=3). Loput 159 potilasta (joista 28 oli S-ryhmän potilaita) satunnaistettiin jatkamaan hoitoa kandesartaanisileksetiilillä (n=77) tai saamaan lumelääkettä (n=82). Viisi potilasta vetäytyi tämän ajanjakson aikana: Kolme kandesartaanisileksetiiliryhmästä (kaikki haittavaikutusten vuoksi) ja kaksi lumelääkeryhmästä (tehon puutteen tai muiden syiden vuoksi). Näin ollen 154 potilasta (74 kandesartaanisileksetiilipotilasta ja 80 lumelääkepotilasta) sai tutkimuksen päätökseen. Taulukossa 1 esitetään kaikkien tutkimuspotilaiden perusominaisuudet. Potilaiden demografiset ominaisuudet pysyivät samanlaisina tutkimuksen jokaisessa vaiheessa, eivätkä ne eronneet merkittävästi satunnaistettujen vieroitushoitoryhmien välillä. Annossäätöjakson aloittaneiden 185 potilaan (130 miestä, 55 naista) keski-ikä oli 54,7 vuotta. Verenpainetaudin keskimääräinen kesto oli 9,7 vuotta.

Tehon analyysi

Asetussäätöjakso

Asetussäätöjakson lopussa 31 potilasta (19,1 % 162:sta jakson päättäneestä potilaasta) sai kandesartaanisileksetiilihoitoa (8 mg); 25:tä (15.4 %) kandesartaanilla (16 mg); 47 (29,0 %) kandesartaanisileksetiilillä (16 mg) sekä amlodipiinilla (5 mg); ja 29 (17,9 %) kandesartaanisileksetiilillä (16 mg) sekä amlodipiinilla (5 mg) ja hydroklooritiatsidilla (25 mg). Loput 30 (18,5 %) saivat lisähoitoa, ja heidät luokiteltiin S-ryhmän potilaisiin.

Kokonaiskeskimääräinen istualtaan mitattu DBP laski tässä tutkimuksen avoimessa osassa 19,8 mmHg:llä, 107,8 ± 0,4 mmHg:stä lähtötilanteessa 88,0 ± 0,6 mmHg:iin annostitrausjakson lopussa (kuva 2). Keskimääräinen istualtaan mitattu SBP laski yhteensä 32,9 mmHg, 174,4±1,3 mmHg:stä lähtötilanteessa 141,5±1,2 mmHg:iin. Alaryhmissä havaittiin vertailukelpoinen malli. Sekä DBP:n että SBP:n osalta seisomamittausten muutokset osoittivat samankaltaista mallia kuin istumamittauksissa, mutta absoluuttiset arvot olivat hieman korkeammat.

Vetäytymisjakso

S-ryhmää S lukuun ottamatta 131 potilasta satunnaistettiin joko jatkamaan kandesartaanisileksetiilihoitoa (n=64) tai saamaan plaseboa (n=67). Kaksoissokkoutetun vieroitusjakson lopussa keskimääräinen istualtaan DBP nousi merkittävästi (7,1 ± 1,0 mmHg, P<0,0001) lumelääkeryhmässä (taulukko 2, kuva 2). Sitä vastoin kandesartaanisileksetiiliryhmässä ei tapahtunut merkittävää muutosta (+0,6±1,0 mmHg, P=0,2735). ANCOVA osoitti, että hoitoryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (P<0,0001). Kandesartaanisileksetiilin ja lumelääkkeen väliset erot olivat tilastollisesti merkitseviä myös 8 mg kandesartaanisileksetiiliä saaneiden potilaiden alaryhmissä ja niiden potilaiden alaryhmissä, jotka saivat 16 mg kandesartaanisileksetiiliä ja 5 mg amlodipiinia (taulukko 2). Potilailla, joilla lumelääke korvattiin kandesartaanisileksetiilimonoterapialla (8 mg tai 16 mg), DBP nousi keskimäärin 9,5 ± 1,8 mmHg, kun taas niillä potilailla, jotka jatkoivat aktiivista monoterapiaa, DBP nousi vain 1,3 ± 1,6 mmHg. Istuma-ajan SBP:n keskimääräiset muutokset olivat verrattavissa DBP:n keskimääräisiin muutoksiin. SBP:n keskimääräinen nousu oli 12,5 ± 2,8 mmHg lumelääkeryhmässä (pienimmän neliösumman menetelmä, P<0,0001) ja lasku 1,1 ± 2,2 mmHg kandesartaanisileksetiiliryhmässä (P=0,7104); ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (ANCOVA, P<0,0001). Protokollan mukaisen populaation analyysi tai S-ryhmän potilaiden mukaan ottaminen ei osoittanut DBP:n ja SBP:n muutosten osalta merkittäviä eroja intention-to-treat-analyysiin nähden.

Ambulatorinen verenpaineen seuranta

ABPM suoritettiin vieroitusjakson alussa ja lopussa 106 potilaalle, joista 86 oli vastannut annostitraukseen ja 20 kuului S-ryhmään. Jos S-ryhmää ei oteta huomioon, keskimääräinen 24 tunnin DBP oli lähtötilanteessa 78,8 ± 1,1 mmHg lumelääkeryhmässä (n=48) ja 81,7 ± 1,2 mmHg kandesartaanisileksetiiliryhmässä (n=38). Neljä viikkoa myöhemmin keskimääräinen DBP ei muuttunut kandesartaanisileksetiiliryhmässä, kun taas lumelääkeryhmässä se oli noussut 6,4 ± 0,92 mmHg (kuva 3). Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (P=0,0001) ja pysyi sellaisena, jos S-ryhmä otettiin mukaan analyysiin. Kandesartaanisileksetiilihoidon ja lumelääkehoidon välinen ero vieroitusjaksolla oli myös tilastollisesti merkitsevä ryhmissä, joita hoidettiin 8 mg:lla kandesartaanisileksetiiliä (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg:lla kandesartaanisileksetiiliä (+7,6 mm Hg, P=0,0063) tai kolmoishoitoa (+7,2 mm Hg, P=0,0205) annostitrauksen aikana. Samanlainen tuloskuvio havaittiin SBP:n muutoksissa, ja plaseboa saaneilla oli huomattavasti suurempi nousu kuin niillä, jotka jatkoivat hoitoa 8 mg kandesartaanisileksetiilillä tai kolmoishoidolla (P<0,05).

PRA ja aldosteroni

Kandesartaanisileksetiilin 4 viikon vieroituksen jälkeen keskimääräinen PRA laski 1,94 ng/ml tunnissa lumelääkettä saaneilla potilailla, kun taas kandesartaanisileksetiilihoitoa jatkaneilla potilailla ei tapahtunut muutosta (P=0,017 ryhmien välillä, kuva 2). Keskimääräiset plasman aldosteronipitoisuudet nousivat plaseboryhmässä (68 pmol/l) ja aktiivisen hoidon ryhmässä (31 pmol/l), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä ryhmien välillä. Lumelääkeryhmässä oli merkitsevä korrelaatio PRA:n tason välillä kandesartaanisileksetiilin vieroituksen päättyessä ja DBP:n (r=0,21, P=0,06) ja SBP:n (r=0,29, P<0,05; kuva 4) nousun välillä, joka tapahtui kandesartaanin lopettamisen yhteydessä. Monimuuttuja-analyysissä PRA-taso lopettamisen päättyessä oli edelleen merkittävä SBP:n nousun ennustaja lumelääkeryhmässä iän, sukupuolen, rodun ja painoindeksin säätämisen jälkeen. Vastaavaa korrelaatiota ei havaittu plasman aldosteronipitoisuuden muutokselle.

Siedettävyys

Yhteensä 87 (47.0 %) 185 potilaasta koki yhteensä 219 haittatapahtumaa annosteluvaiheen aikana. Yleisin havaittu haittatapahtuma tänä aikana oli päänsärky, jota seurasivat ylähengitystieinfektio, väsymys, plasman kreatiniinikinaasiarvojen nousu, huimaus, uneliaisuus ja yskä. Vain 13 haittatapahtumaa (5,9 %) luokiteltiin todennäköisesti tai varmasti tutkimushoitoon liittyviksi. Kaksoissokkoutusjakson aikana 41 (25,8 %) 159 potilaasta koki yhteensä 71 haittatapahtumaa. Tilastollisesti merkitsevää eroa ei ollut niiden potilaiden osuudessa, joilla ilmeni haittatapahtumia kandesartaanisileksetiilihoidon (24 potilasta 77:stä, 31,2 %) tai lumelääkehoidon (17 potilasta 82:sta, 20,7 %; P=0,1327) aikana. Päänsärky oli jälleen yleisin haittatapahtuma. Vain neljä (5,6 %) 71 haittavaikutuksesta luokiteltiin todennäköisesti tai varmasti tutkimushoitoon liittyviksi. Haittavaikutukset olivat ensisijainen syy 10 potilaan vetäytymiseen tutkimuksesta ja toissijainen syy 5 muun potilaan vetäytymiseen.

Keskustelu

Tämä tutkimus osoittaa, että kandesartaanisileksetiili on tehokas verenpainetta alentava monoterapia monilla potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea essentiaalinen hypertensio. Lisäksi lääke on tehokas myös yhdistelmänä joko amlodipiinin tai hydroklooritiatsidin kanssa potilailla, jotka eivät reagoi monoterapiaan.

Kaksoissokkoutetun vieroitustutkimuksen käyttöä sen jälkeen, kun verenpaine on saatu hallintaan näillä vastustuskykyisemmillä potilailla, on aiemmin käytetty harvoin, mutta sillä on useita etuja, sillä sen avulla voidaan arvioida yksittäisen hoidon teho yksinään ja yhdessä muun hoidon kanssa. Useimmissa aikaisemmissa muiden angiotensiini II -tyypin 1 -reseptorin antagonistien annossäätöä koskevissa tutkimuksissa, jotka on tehty keskivaikean tai vaikean verenpainetaudin hoidossa, on käytetty kontrolloimatonta avointa tutkimusasetelmaa.56 Tällaisissa tutkimuksissa ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että verenpaineen aleneminen voisi johtua toistuvista mittauksista tai muista lääkkeistä, joita on lisätty yhdistelmähoitoihin. Sen sijaan tässä tutkimuksessa päädyttiin satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun varoaikaan, jotta kandesartaanisileksetiilin vaikutusta verenpaineen hallintaan voitiin arvioida puolueettomasti. Kandesartaanisileksetiilin verenpainetta alentava vaikutus käy selvästi ilmi vieroitusjaksosta saaduista tiedoista, joissa lääke säilytti tehokkaasti annoksen titrauksen jälkeen saavutetun verenpaineen hallinnan, kun taas lumelääke ei. Kaiken kaikkiaan lumelääkkeen korvaaminen kandesartaanisileksetiilimonoterapialla tai yhdistelmähoidolla johti tilastollisesti merkitsevään keskimääräisen DBP:n ja SBP:n nousuun 4 viikon kuluttua, kun taas kandesartaanisileksetiilihoitoa jatkaneilla potilailla ei tapahtunut merkittäviä muutoksia. Kandesartaanisileksetiilimonoterapian korvaaminen lumelääkkeellä johti DBP:n nousuun 9,5 mmHg verrattuna vain 1,3 mmHg:n nousuun potilailla, jotka jatkoivat aktiivista hoitoa. Plasebon korvaaminen kandesartaanisileksetiilillä yhdistelmähoidossa johti kuitenkin pienempiin nousuihin. Tämä saattaa selittyä sillä, että yhdistelmähoitoryhmien potilaat eivät alun perin vastanneet riittävän hyvin kandesartaanimonoterapiaan.

Tässä tutkimuksessa saadut ABPM-tiedot tukevat muuta näyttöä, joka viittaa siihen, että kandesartaanisileksetiilin vaikutuksen kesto on 24 tuntia.13

PRA:n lasku ryhmässä, jossa kandesartaani vedettiin pois, on päinvastainen kuin PRA:n nousu, joka havaittiin aloitettaessa angiotensiini II:n tyypin 1:n reseptoriin kohdistuva antagonisti. Tämä johtuu siitä, että angiotensiini II:n negatiivinen palaute reniinin vapautumiseen estyy. Merkittävä yhteys PRA:n tason välillä kandesartaanin lopettamisen jälkeen ja BP:n nousun välillä, joka tapahtui kandesartaanin lopettamisen yhteydessä, tukee käsitystä, että reniini-angiotensiinijärjestelmän aktiivisuus ennustaa kandesartaanin verenpainetta alentavaa vastetta. PRA-taso oli nimittäin edelleen merkittävä systolisen verenpaineen nousun ennustaja siinä ryhmässä, jossa kandesartaani lopetettiin, kun ikä, sukupuoli, rotu ja painoindeksi oli korjattu. Tämä on ensimmäinen havainto tällaisesta suhteesta suhteellisen suurella määrällä hypertensiivisiä henkilöitä. Se, että plasman aldosteronipitoisuuksissa ei tapahtunut merkittävää muutosta kandesartaanin lopettamisen yhteydessä, vastaa muita havaintoja, joiden mukaan angiotensiini II:n tyypin 1 reseptorin antagonistit eivät näytä vaikuttavan aldosteronipitoisuuksiin.14 Sitä vastoin angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät yleensä alentavat aldosteronipitoisuuksia.15 Selitys tälle erolle on epäselvä, koska lisämunuaisen angiotensiini II -tyypin 1-reseptori sitoutuu sen antagonisteihin16 ja sen uskotaan olevan tärkeä aldosteronin erityksen säätelyssä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että kandesartaanisileksetiili on tehokas keskivaikean tai vaikean essentiaalisen hypertension hoidossa. Lääke voidaan yhdistää tehokkaasti kalsiumkanavan salpaajiin ja/tai diureetteihin potilailla, joiden verenpainetauti on resistentti monoterapialle.

Liite A1

Tekijöiden lisäksi Ison-Britannian ja Israelin kandesartaanin tutkijaryhmään kuuluvat seuraavat henkilöt ja laitokset. Israelista: Prof. Shmuel Oren, Tel-Avivin yliopisto, ennaltaehkäisevän kardiologian instituutti; Prof. Joseph B. Rosenfeld ja tohtori G Bott-Kanner, Tel-Avivin yliopisto, kliinisen epidemiologian instituutti; sekä Prof. Reuven Zimlichman ja tohtori Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, lääketieteen laitos. Yhdistyneestä kuningaskunnasta: Tohtori Henry L. Elliott, Glasgow’n yliopisto, lääketieteen ja terapian laitos; professori G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, terapian ja farmakologian laitos; professori Michael Joy, St. Peter’s Hospital, kardiologian laitos; tohtori Philip S. Lewis, Stepping Hillin sairaala, verenpaine- ja sydäntutkimuskeskus; tohtori Andrew Moriarty, Craigavonin sairaalaryhmä (Craigavon Area Hospital Group Trust), kardiologian laitos; tohtori Jorg E. F. Pohl, Leicesterin sairaala (Leicesterin yleissairaala), lääketiede, lääketieteen laitos; tohtori PeterC. Rubin, Nottinghamin yliopisto, terapiaosasto; tohtori Peter R. Jackson ja tohtori Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, kliininen farmakologia ja terapia; professori Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; prof. Webb, Edinburghin yliopisto, lääketieteen laitos; tohtori John Webster, Aberdeenin yliopisto, lääketieteen ja terapian laitos; ja professori Robert Wilkinson, Freemanin sairaala, farmakologian laitos.

Footnotes

.