Esittely
Insulinoomat ovat harvinaisia toiminnallisia neuroendokriinisia kasvaimia (NET) haimassa. Insulinoomien diagnostiikan, lokalisoinnin ja kirurgisen hoidon haasteissa on tapahtunut muutoksia viime vuosikymmeninä. Sen lisäksi, että tässä katsauksessa kuvataan insulinoomien aiempia hoitostandardeja, siinä käsitellään tarkemmin nykyisiä parhaita käytäntöjä ja viimeaikaisia edistysaskeleita diagnosoinnissa ja hoidossa.
Nykyinen ymmärryksemme insulinoomista sai alkunsa siitä, kun Paul Langerhans löysi haiman saarekesolut vuonna 1869.1-3 Vuonna 1922 Bantingin ja Bestin suorittama insuliinin eli ”isletinin” talteenotto koiran haimasta johti useisiin tutkimuksiin, joissa tutkittiin hormonin fysiologista merkitystä.2 Seuraavana vuonna 1923 Harris esitteli spontaanin ”hyperinsulinismin” kliinisen mahdollisuuden potilailla, joiden verensokeri oli alle 70 mg/100 cm3 ja joiden oireet paranivat ruokinnan avulla.2 Vuonna 1927 Wilder ja kollegat osoittivat yhteyden hyperinsulinismin ja toiminnallisen saarekesolukasvaimen välillä. He tekivät kirurgisen tutkimuksen potilaalle, jolla oli hyperinsulinismi, mutta löysivät vain leikkauskelvottoman saarekesolusyövän, johon liittyi maksametastaaseja.2 Kaksi vuotta myöhemmin Roscoe Graham pystyi resetoimaan saarekesolukasvaimen ja dokumentoi näin ensimmäisen hyperinsulinemian kirurgisen hoidon.2 Vuonna 1935 Whipple ja Frantz julkaisivat käsikirjoituksen, jossa he tekivät yhteenvedon historiallisista edistysaskelista, jotka määrittelivät insulinoomia, sekä omia havaintojaan. Tämä artikkeli oli ensimmäinen julkaistu selvitys diagnostisesta ”Whipplen kolmikosta”: (1) paaston aiheuttamat hypoglykemian oireet, (2) verenkierrossa oleva glukoosipitoisuus alle 50 mg/dl oireiden ilmaantuessa ja (3) oireiden lievittyminen glukoosin antamisella.2
Demografia
Insulinoomien ilmaantuvuus on neljä miljoonaa henkilöä kohden vuosittain, ja insulinoomat esiintyvät usein yksinäisinä haimakasvaimina.1 Suurin osa insulinoomista on pieniä, alle 2 cm:n kokoisia.4,5 Harvinaisuudestaan huolimatta insulinooma on yleisin funktionaalinen neuroendokriininen kasvain.6 Vaikka suurin osa insulinoomista on sporadisia, jopa 10 % voi liittyä perinnölliseen monirakkulaisen endokriinisen neoplasian tyyppiin I (MEN-1).7 MEN-1 on autosomaalisesti dominoiva oireyhtymä, joka vaikuttaa pääasiassa lisäkilpirauhasiin, aivolisäkkeen etuosaan, endokriiniseen haimaan ja pohjukaissuoleen kromosomissa 11q13 sijaitsevan MEN1-geenin inaktivaation vuoksi.7
MEN-1:tä sairastavien potilaiden insuliinoomiin liittyy lisähaasteita, joita ei esiinny sporadisissa tapauksissa.8 MEN-1-assosioituneilla insulinoomilla on taipumus esiintyä koko haimassa, ne ovat lähes aina multifokaalisia ja kehittyvät aikaisemmin kuin sporadiset haiman endokriiniset kasvaimet.7 Geneettistä testausta MEN1-geenin varalta tulisi tarjota potilaille, joilla on insulinooma ja joilla harkitaan MEN-1-diagnoosia. Insulinooman uusiutuminen on myös yleisempää potilailla, joilla on MEN-1-oireyhtymä, 21 %:lla 10 vuoden kuluttua verrattuna 5 %:iin 10 vuoden kuluttua potilailla, joilla oireyhtymää ei ole.1,8,9 MEN-1-oireyhtymään liittyvät insulinoomat jatkuvat toisinaan yksinkertaisesta enukleaatiosta ja paikallisista resektioista huolimatta. MEN-1-oireyhtymään liittyvien insulinoomien kirurgisen hoidon tulisi perustua kahteen periaatteeseen: karkean taudin täydelliseen poistoon ja turvalliseen ennaltaehkäisevään haiman resektioon.8 . Siksi on tärkeää puuttua näihin multifokaalisiin leesioihin tekemällä distaalinen pankreatektomia porttilaskimoon asti sekä enukleaatio haiman päässä olevista kasvaimista intraoperatiivista ultraäänitutkimusta (IOUS) käyttäen6,8. Tällainen toimenpide mahdollistaa profylaktisen resektion, joka minimoi uusiutumisen ja estää myös endokriinisen ja eksokriinisen haiman vajaatoiminnan3 .
Kliininen esitys ja diagnoosi
Insulinooman tarkka diagnosointi edellyttää tarkkaa kliinistä havainnointia ja laboratoriokokeita. Tätä kasvainta sairastavilla potilailla on kuvattu monenlaisia oireita. Valitettavasti vain 53 % potilaista saa diagnoosin viiden vuoden kuluessa ensimmäisten oireiden ilmaantumisesta.10 Insulinoomasta johtuva spontaani hypoglykemia voi aiheuttaa neuroglykopenisiä oireita. Insulinoomiin liittyy tyypillisesti neurologisia oireita, kuten sekavuutta, huimausta ja käyttäytymismuutoksia.10-12 Vaikeissa tapauksissa potilailla voi esiintyä kouristuksia ja kooma.10-12 Alle 55 mg/dl:n glukoosipitoisuudet aiheuttavat katekoliamiinipitoisuuksien nousun, joka myöhemmin aiheuttaa sydämentykytystä, vapinaa, diaforeesia ja takykardiaa.3,11 Kaikki nämä oireet lievittyvät tai estyvät, kun potilas nauttii runsaasti glukoosia sisältävää ruokaa Whipplen ja Frantzin kuvaamalla tavalla (taulukko 1).2
  |
Taulukko 1 Insuliinooman oireet ja niiden esiintymistiheys |
On tärkeää ymmärtää insuliinin erityksen mekanismi, jotta voidaan ymmärtää insulinoomien havaitsemisessa käytettävien biokemiallisten määritysten merkitys. Haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluista erittyvä proinsuliini pilkkoutuu insuliiniksi ja C-peptidiksi.1,3,13 Sekä proinsuliini- että C-peptidipitoisuudet veressä ovat epätarkoituksenmukaisesti koholla hypoglykemiatapahtumien aikana potilaalla, jolla on insulinooma. Tämän seurauksena myös seerumin insuliinitaso on näillä potilailla liian korkea alhaisesta verensokeritasosta huolimatta.1,3,13 Reseptilääkkeenä annettavassa insuliinissa ei ole C-peptidiä, joten eksogeenisen insuliinin annostelun aiheuttamassa hypoglykemian yhteydessä C-peptiditaso on suppressoitunut.1,3,13
Kun insulinooman suuri kliininen epäily on varmistettu, diagnoosin varmistamiseksi tehdään pitkittyneeseen, valvottuun paastoon perustuvat biokemialliset testit. 72 tunnin valvottu paasto on ollut kultainen standardi tämän kasvaimen diagnosoinnissa yli 80 vuoden ajan.3,9,14 Protokollaan kuuluu plasman glukoosi-, insuliini-, C-peptidi- ja proinsuliinipitoisuuksien mittaaminen samasta näytteestä ja mittausten toistaminen kuuden tunnin välein, kunnes plasman glukoosipitoisuus on ≤60 mg/dl. Tällöin mittausväliä lyhennetään 1-2 tunnin välein, ja paasto lopetetaan joko silloin, kun plasman glukoosipitoisuus on ≤45 mg/dl, tai kun potilaalla on hypoglykemian merkkejä ja oireita.1 Hypoglykemialle tyypillisten merkkien ja oireiden puuttuminen 72 tunnin paaston aikana sulkee pois hypoglykemiahäiriön diagnoosin.1 Alhaisen plasman glukoosipitoisuuden lisäksi positiivisen 72 tunnin paaston tulkintaan viittaavat seuraavat parametrit: kohonneet insuliinin (≥6 μU/ml), C-peptidin (≥0,2 nmol/l) ja proinsuliinin (≥5 pmol/l) pitoisuudet sekä sulfonyyliurean puuttuminen plasmasta.1
Pitkään jatkuneesta ja luotettavasta 72 tunnin valvotun paaston käytöstä huolimatta National Institutes of Healthin viimeaikaiset työt tukevat voimakkaasti 48 tunnin paaston käyttöä ja plasman insuliinin ja proinsuliinin mittauksia ilman pitkää paastoa tai muuta stimulaatiota tai suppressiota. Lisäksi 72 tunnin testin protokolla voi olla erilainen eri keskuksissa, kun taas 48 tunnin testi on helposti toistettavissa ja kustannustehokas.9 48 tunnin testi tehdään mittaamalla 4-6 tunnin välein kerätyt insuliinin, C-peptidin ja proinsuliinin verensokeriarvot. Myös sulfonyyliurea mitataan, koska se voi aiheuttaa hypoglykemiaa eikä sitä esiinny insulinoomapotilailla.1 Testiä jatketaan samalla tavalla kuin 72 tunnin paastoa, kunnes potilaalle ilmaantuu hypoglykemia, joka määritellään plasman glukoosipitoisuudeksi alle 40 mg/dl, ja neuroglykopeeniset oireet, kuten aiemmin mainittiin.9 Hypoglykemiapotilaat, joiden insuliini- ja C-peptidipitoisuudet ovat epätarkoituksenmukaiset ja joiden sulfonyyliurean seulonta on negatiivinen, siirtyvät sen jälkeen lokalisointitutkimuksiin.9 Eräässä tutkimuksessa 95 %:lla insulinoomista paasto lopetettiin 48 tunnin kohdalla, ja hyvin harvat joutuivat paastoamaan täydet 72 tuntia, jolloin neuroglykopenian hienovaraisia merkkejä ei havaittu.9 Siksi on olennaista huomata, että hyvin harvoin saatetaan tarvita 72 tunnin koe selvän hypoglykemian herättämiseksi.
Preoperatiivinen lokalisaatio
Kun insulinooman biokemiallinen diagnoosi on varmistettu, seuraava vaihe on preoperatiivinen lokalisaatio. Tehokkain insulinoomien lokalisointimenetelmä on edelleen kiistanalainen, sillä sekä preoperatiivista että intraoperatiivista lähestymistapaa on puollettu. Useimmat kirurgit arvostavat preoperatiivista kuvantamista metastaattisen taudin varalta. Näin kirurgi voi keskustella potilaan kanssa suunnitellun leikkauksen laajuudesta ja tyypistä.13 Insulinoomien preoperatiivinen lokalisointi voi olla ei-invasiivista tai invasiivista (kuva 1).15 Ei-invasiivisia kuvantamismenetelmiä ovat muun muassa vatsaontelon ultraäänitutkimus, bolus-painotteinen spiraalinen tietokonetomografia (CT), magneettitutkimus (MRI) ja somatostatiinireseptoriskintigrafia. Invasiivisia tutkimuksia ovat selektiivinen angiografia, transhepaattinen porttilaskimonäytteenotto, endoskooppinen ultraäänitutkimus (EUS) ja selektiivinen arteriaalinen kalsiumstimulaatio (SACS).15,16 Vaikka preoperatiivinen lokalisaatio lisää intraoperatiivista onnistumista, jotkut ovat väittäneet, että preoperatiivinen lokalisaatio ei ole välttämätön.16 He ovat esittäneet, että kirurgisen eksploraatioanalyysin ja IOUS:n yhdistelmällä pystytään havaitsemaan yli 90 % insulinoomista.16
 |
Kuvio 1 Preoperatiivisten ei-invasiivisten ja invasiivisten menetelmien herkkyysasteen jakauma insulinooman lokalisoinnissa kaikissa julkaistuissa tapauksissa (n=6222). |
Viime vuonna 2014 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa, joka koski kaikkia insuliinooman paikannustekniikoita, mukaan lukien preoperatiiviset ei-invasiiviset ja invasiiviset menetelmät 6 222 julkaistussa insuliinoomatapauksessa, arvioitiin ei-invasiivisten ja invasiivisten tekniikoiden onnistumista.15 Kun ultraäänitutkimusta käytettiin 34,4 prosentissa tapauksista, insulinooma paikannettiin oikein vain kolmanneksessa tapauksista. Tutkimuksista 95 prosentissa ultraäänitutkimuksen keskimääräinen herkkyys oli alle 70 prosenttia. Magneettikuvauksella oli suurin herkkyys pienten haiman insulinoomien tunnistamisessa, mutta keskimääräinen herkkyys jäi noin 45 prosenttiin. Magneettikuvausta käytettiin myös vain 9,5 %:ssa tapauksista, ja potilailta puuttui hyvä hoitomyöntyvyys. SSTR-skintigrafiaa tehtiin alle 1 %:ssa tapauksista ja se paikallisti insulinoomia vain 24,6 %:ssa tapauksista. CT:n herkkyys vaihteli eri tutkimuksissa 2 prosentista 95,3 prosenttiin, ja se tunnisti insulinoomat oikein vain 44 prosentissa tapauksista. Useimmissa tutkimuksissa CT:n keskimääräinen herkkyys oli alle 70 %.15 Kun käytettiin dynaamista CT:tä, jossa oli natiivi-, valtimo- ja porttilaskimovaiheet, insulinoomien paikallistaminen onnistui kuitenkin paremmin, ja herkkyys nousi 94 %:iin, 95,3 %:iin ja 83 %:iin. Kontrastinvahvistettua CT:tä käytettiin myös rutiininomaisesti useimmissa tapauksissa maksametastaasien poissulkemiseksi.15
Lokalisointiin on käytetty erilaisia invasiivisia preoperatiivisia paikannustekniikoita. Selektiivistä digitaalista subtraktioangiografiaa pidettiin kultaisena standardina insuliinooman preoperatiivisessa lokalisoinnissa, ja sen onnistumisprosentti oli yli 90 %.3,15 Tätä onnistumista on ollut vaikea saavuttaa 1990-luvun jälkeen, sillä vain 29-50 % insuliinoomista paikannettiin arteriografian avulla.5,15 Kustannuksiin liittyvät lisäongelmat ja tekniset vaikeudet ovat myös vaikuttaneet sen käyttökelpoisuuteen insuliinooman ensilinjan tutkimuksena. Lisäksi edellä mainittujen ei-invasiivisten diagnostisten tekniikoiden menestys, saatavuus ja lisääntynyt käyttö ovat osaltaan vähentäneet invasiivisen angiografian käyttöä. Invasiivinen paikannustutkimus, joka on myös menettänyt suosiotaan, on transhepaattinen porttilaskimotutkimus. Tässä perkutaaninen ja transhepaattinen katetri johdetaan porttilaskimon haaraan, minkä jälkeen katetri viedään pieniin haimaan vieviin suoniin.13,15 Näistä suonista otettu kohonnut insuliinipitoisuus paljastaa insulinooman sijainnin haimassa. Vaikka transhepaattisen porttilaskimonäytteenoton herkkyys on yli 70 % ja sitä voidaan käyttää intraoperatiivisesti, toimenpiteen suorittamiseen mahdollisimman vähäisellä sairastuvuudella vaadittavat erityistaidot rajoittavat sen laajaa käyttöä.
Invasiivisista preoperatiivisista lokalisointimenetelmistä EUS ja SACS ovat edelleen tehokkaita menetelmiä. EUS:llä voidaan havaita jopa 5 mm:n kokoiset leesiot haiman päässä 92,6 %:n onnistumisella, mutta tämä arvo laskee 40 %:iin siirryttäessä kohti haiman häntää.15 EUS:ää käytettiin noin 12 %:ssa insulinoomatapauksista, mutta sillä saavutettiin keskimäärin 73,9 %:n onnistumisprosentti paikannuksessa.15 Lopuksi SACS-testi on vuonna 1989 tapahtuneesta käyttöönotostaan lähtien tarjonnut toisen tekniikan, jonka avulla voidaan paikallistaa insulinoomia (erityisesti kooltaan <2 cm:n suuruisia insulinoomeja) haiman eri alueilla sekä preoperatiivisesti että intraoperatiivisesti.17-19 Tämä lähestymistapa perustuu kalsiumin aktiivisuuteen stimuloida insuliinin vapautumista insulinoomien hyperfunktionaalisista β-soluista ruiskuttamalla selektiivisesti kalsiumglukonaattia tärkeimpiin haiman valtimoihin ja mittaamalla sen jälkeen insuliinipitoisuudet maksalaskimosta toisen katetrin kautta otetusta verestä (kuva 2).17-19 Insuliinipitoisuus mitataan maksalaskimosta 20, 40 ja/tai 60 sekunnin kuluttua kalsiumglukonaatti-infuusion antamisesta valtimoon.17 Insuliinipitoisuuden nousu kaksinkertaiseksi osoittaa insuliiniooman anatomisen alueen haimassa.17 Kuten EUS, myös SACS on operaattorista riippuvainen, ja sen raportoitu herkkyys on 84 %-94 %.15,17,18
 |
Kuva 2 Vasemmanpuoleisen maksalaskimon insuliinipitoisuudet valtimonsisäisten kalsium-injektioiden jälkeen. |
Insulinooman operatiivinen lokalisaatio/hoito
Kun insulinooma on diagnosoitu biokemiallisin perustein ja se on lokalisoitu preoperatiivisesti, leikkaus on seuraava vaihe. Insulinooman kirurginen resektio on hoidon kultainen standardi, ja se tarjoaa ainoan keinon taudin kuratiiviseen hoitoon.9,13,15 Potilaat, joilla insulinooma on biokemiallisesti diagnosoitu, saavuttavat kirurgisen parantumisen, joka vaihtelee 77 %:sta 100 %:iin.9,20 Kirurginen lähestymistapa voi olla avoin (93,4 %) tai laparoskooppinen (6,8 %).15 Lääkehoito on varattu potilaille, joilla on pahanlaatuinen insulinooma, jonka etäpesäkkeitä ei voida leikata, ja näitä potilaita on noin 4,4 % potilaspopulaatiosta.15 Sytoreduktiivista leikkausta harkitaan myös valikoiduille potilaille, joilla on metastasoitunut insulinooma.13 Vaikka viime vuosikymmenen aikana on esiintynyt muutamia tapauksia, joissa on tehty robottikirurgisia leikkauksia insulinooman hoitoon, kolmiulotteisesta näkymästä saatava hyöty ja robottikirurgisen leikkauksen artikuloitujen instrumenttien paremmat ketteryystarkkuusominaisuudet eivät kuitenkaan ole johtaneet parempiin lopputuloksiin, kuin mitä on saavutettu laparoskopiassa tehdyissä haimakirurgiassa.21 Nykyinen kirurginen kuolleisuus insulinoomaan vaihtelee 0-4 %:n välillä, ja merkittävä sairastavuus on alle 20 %.9,13
avoin lähestymistapa
Monien mielestä kokeneen kirurgin suorittama IOUS:n ja tunnustelun yhdistelmä on ylivoimainen paikannustekniikka, jolla saavutetaan jopa 100 %:n onnistumisprosentti (kuva 3).4,9,15,18 Alle 1 cm:n läpimittaisten kasvainten paikannus palpaation avulla on 69 %:n herkkyys, joka nousee 79 %:iin 1,2-3 cm:n kasvaimissa.5 Intraoperatiivista verensokerin seurantaa on myös käytetty vahvistamaan, että kaikki hyperfunktionaalinen saarekekudos on poistettu, perustuen ennen kasvaimen resektiota ja sen jälkeen otettujen näytteiden verensokeritason nousuun 30 mg/dl:lla (kuva 3).15 Huolimatta raportoidusta 87 %:n herkkyydestä, intraoperatiivista verensokerin seurantaa on käytetty hyvin harvoin, koska leikkauksen aikainen hypoglykemiaa häiritsee glukoosin jatkuva infuusio yleisanestesian aikana.15
 |
Kuvio 3 Intraoperatiivisten modaliteettien herkkyysprosenttien jakauma insulinooman lokalisoinnissa kaikissa julkaistuissa tapauksissa (n=6222). |
Insulinoomien resektiossa on käytetty erilaisia tekniikoita kasvaimen sijainnin perusteella. Enukleaatiota (56 %), distaalista pankreatektomiaa (31,5 %), Whipplen toimenpidettä (2,9 %), subtotaalista pankreatektomiaa (2,5 %) ja alle 1 %:ssa tapauksista on käytetty totaalista ja sentraalista pankreatektomiaa.10 Useimpien insulinoomien hyvänlaatuisen luonteen vuoksi enukleaatio on valintamenetelmä silloin, kun se on mahdollista.13,22 Vaikka suuntaviivoja sen päättämiseksi, mitkä insulinoomavauriot olisi resekoitava tai enukleoitava, ei ole vakiintunut, yleisesti ottaen useimmat kirurgit suosivat kasvaimen paikallista resektiota silloin, kun vauriota pidetään liian suurena turvalliseen poistoon, kun se on multifokaalinen haiman rungossa tai hännässä tai kun se on liian lähellä haimakanavaa.22 Haiman päässä sijaitsevien kasvainten osalta enukleaatio voidaan suorittaa turvallisesti myös IOUS-valmisteen avulla. Haiman pään leesiot, joissa ei ole hyvin määriteltyä pseudokapselia, joiden koko on >4 cm tai jotka ovat multifokaalisia tai lähellä päähaimakanavaa, olisi kuitenkin tehtävä pancreaticoduodenektomia.22 Lopuksi, jos kasvaimia ei ole voitu paikallistaa intraoperatiivisesti, on tehty sokeita distaalisia pancreatectomioita. Tätä toimenpidettä ei kuitenkaan nykyään enää suositella toimenpiteen epätarkkuuden ja terapeuttisen menestyksen puutteen, sen sairastuvuuden ja intraoperatiivisen kuvantamisen kehittymisen vuoksi.23
Avoimen insuliinoomaleikkauksen operatiiviset vaiheet käsittävät seuraavat keskeiset manööverit (kuvat 4-8): Laparotomian jälkeen vatsa tutkitaan etäpesäkkeiden varalta. Pienempään pussiin päästään sitten gastrokolisten ligamenttien kautta, jolloin haiman etupinta paljastuu. Seuraavaksi tehdään Kocherin manööveri pohjukaissuolen ja haiman pään mobilisoimiseksi. Tämä mahdollistaa haiman pään bimanuaalisen tunnustelun. Tässä vaiheessa IOUS:n käyttö kasvaimen (kasvainten) sijainnin ja niiden suhteen haimakanavaan ja verisuoniin on ratkaisevan tärkeää.20 IOUS:n ohjauksen avulla insulinoomat voidaan turvallisesti enukleoida menemättä haimakanaviin, jolloin vältetään postoperatiivisen haimafistelin mahdollisuus. Kasvaimet olisi poistettava ehjinä paikallisen uusiutumisen estämiseksi.13
 |
Kuva 4 Intraoperatiivinen näkymä insulinoomasta. |
 |
Kuva 5 Kuvassa 4 esitettyyn insulinoomaan sijoitettu IOUS, jonka avulla voidaan tunnistaa massan sijainti suhteessa verisuonirakenteisiin ja haimakanavaan. |
 |
Kuva 6 IOUS kuvista 4 ja 5. |
 |
Kuva 7 Kuvissa 4, 5 ja 6 nähdyn insulinooman enukleaatio. |
 |
Kuva 8 Kuvissa 4, 5, 6 ja 7 näkyvän insulinooman lopullinen näyte. |
Laparoskooppinen lähestymistapa
Mikäli minimaalisesti invasiivisen kirurgian soveltaminen edistyy kaikilla kirurgian aloilla, sen hyödyllisyys insulinooman hoidossa on myös tullut esiin. Onnistuneesta laparoskooppisesta insulinoomaleikkauksesta on raportoitu vuodesta 1995 lähtien.24 Sittemmin useat julkaisut ovat osoittaneet toimenpiteen olevan turvallinen, ja sen lisähyötynä on lyhyempi sairaalassaoloaika ja nopeampi toipumisaika.24,25 Insulinoomat soveltuvat laparoskooppiseen poistoleikkaukseen, koska ne ovat pääasiassa hyvänlaatuisia, haimansisäisiä ja yksinäisiä.24 Laparoskooppinen lähestymistapa soveltuu parhaiten silloin, kun kasvain sijoittuu haiman pinnalle ja on kauempana haiman pääkanavasta.25 Insulinoomat, jotka sijaitsevat syvällä haiman rungossa tai hännässä ja joilla on läheinen yhteys haimakanavaan, olisi poistettava distaalisesti.25 Laparoskopian käyttö insulinooman resektiossa on vaikeaa, kun kasvaimia on useita, kasvaimia on päässyt päähän tai uncinate processukseen ja haiman dorsaalipuolella olevat vauriot johtuvat lähestymistavan teknisistä rajoituksista. Tämän vuoksi kasvaimen havaitseminen riippuu yksinomaan laparoskooppisesta ultraäänitutkimuksesta, jolla saavutetaan 86-90 %:n paikannus.24,26
Puuttuvat insulinoomat ja kirurgiset komplikaatiot
Preoperatiivisen ja intraoperatiivisen paikannuksen edistymisestä huolimatta noin 13 % potilaista joutuu uusintaleikkaukseen.4 Sairastavuus kasvaa 21-25 %:sta primaarileikkauksen yhteydessä 50-58 %:iin uusintaleikkauksen jälkeen.4,27 Toisinaan insulinoomia jää huomaamatta, koska kasvaimia on useita, ja näissä tapauksissa tulisi herättää vahva epäilys MEN-I-oireyhtymästä.27
Kirurgisia komplikaatioita ovat muun muassa haimafisteli, pseudokysta, vatsaontelon sisäinen absessi, haimatulehdus, verenvuoto ja diabetes.9 Laparoskooppisiin toimenpiteisiin liittyy samankaltaisia komplikaatioita.25 Haiman fistelit ovat yleisin komplikaatio potilailla, joilla on insulinoomia rauhasen pehmeän rakenteen vuoksi.25 Suurin osa näistä komplikaatioista hoidetaan konservatiivisella salaojituksella ja parenteraalisella ravitsemuksella, johon voidaan lisätä somatostatiinianalogeja tai ilman niitä.
Insulinoomapotilaiden lääkehoito
Insulinoomapotilaita, jotka odottavat leikkausta tai jotka eivät ole leikkauskandidaatteja, voidaan hoitaa lääkehoidolla ja ruokavaliomuutoksilla, joilla vältetään pitkäaikainen paasto. Insulinoomapotilaiden ensisijainen lääke on diatsoksidi, joka on ei-diureettinen bentsotiadiatsiinijohdannainen. Diatsoksidi otettiin käyttöön ensisijaisesti 1950-luvulla verenpainetaudin hoitoon, mutta sen hyperglykemiaa aiheuttavat sivuvaikutukset ovat tehneet lääkkeestä käyttökelpoisen insulinooman hoidossa.28 Diatsoksidi estää insuliinin vapautumista β-soluista α-adrenergisten reseptorien stimulaation kautta ja estää myös syklistä adenosiinimonofosfaattifosfodiesteraasia, mikä tehostaa gylkogenolyysiä.13,29 150-200 mg:n annos kahtena tai kolmena jaettuna annoksena vuorokaudessa voidaan titrata maksimiannokseen 400 mg vuorokaudessa.13,29 Oireet on saatu hallintaan puolella diatsoksidia saaneista potilaista.6,13,28 Diatsoksidin haittavaikutuksia ovat hirsutismi, turvotus, ruoansulatuskanavan epämukavuus, painonnousu ja pahoinvointi, mutta suurin osa potilaista sietää sitä kuitenkin hyvin.6,28
Somatostatiinianalogit oktreotidi ja lanreotidi ovat tarjonneet toisenkin luokan lääkeaineita, jotka ovat käyttökelpoisia insulinooman oireenmukaisessa hoidossa niillä potilailla, joilla on reseptorit lääkkeelle. Luonnollisen somatostatiinin puoliintumisaika on hyvin lyhyt, 2 minuuttia.30 Pitkävaikutteisesti vapautuvalla oktreotidilla ja lanreotidilla on molemmilla suuri affiniteetti SSTR2- ja SSTR5-reseptoreihin.30 Näitä reseptoreita esiintyy vaihtelevassa määrin insulinoomissa.31 Noin puolella insulinoomapotilaista oktreotidi ja lanreotidi sitoutuvat näihin reseptoreihin ja alentavat plasman insuliinipitoisuuksia.30,31 Lyhytvaikutteista oktreotidivalmistetta voidaan annostella 50 μg:n annoksina ihon alle kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa korotettuna 1 500 μg:aan vuorokaudessa.13 Pitkävaikutteista vapautuvaa oktreotidia annostellaan lihaksensisäisesti enintään 30 mg:n annoksena 28 päivän välein, ja 120 mg lanreotidia ruiskutetaan syvään ihonalaiskudokseen 28 päivän välein.30,32 On tärkeää huomata, että somatostatiinianalogit vaikuttavat myös muihin reseptoreihin, jotka osallistuvat kasvuhormonin ja glukagonin erityksen säätelyyn alfasoluista, ja aiheuttavat siten pahenevaa hypoglykemiaa joillakin insulinoomapotilailla.30 Näiden somatostatiinianalogien haittavaikutukset ovat pääasiassa ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ummetusta, vatsakipua, imeytymishäiriöitä ja sappikivitautia.13
Uudemmissa tutkimuksissa on keskitytty myös somatostatiinianalogien antiproliferatiiviseen ja kasvua stabiloivaan vaikutukseen pahanlaatuisiin NET:iin.30,32 Kaksi tutkimusta, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, prospektiivinen satunnaistettu tutkimus pitkävaikutteisen vapautuvan oktreotidin vaikutuksesta kasvaimen kasvun kontrollointiin potilailla, joilla on metastasoituneita neuroendokriinisiä midgut-kasvaimia (PROMID) ja kontrolloitu tutkimus lanreotidin antiproliferatiivisesta vasteesta neuroendokriinisissä kasvaimissa (CLARINET), ovat osoittaneet lupaavasti pidentynyttä etenemisvapaata eloonjäämisaikaa SSTR-positiivisten NET:ien kohdalla.32 NET:ien kasvua vähentävän tai pysäyttävän somatostatiinianalogin mekanismin on katsottu johtuvan normaalien ja kasvainsolujen soluproliferaation estämisestä G1-solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin indusoimisen kautta.30,33 Vaikka näiden somatostatiinianalogien menestys koski lähinnä ohutsuolen NET:iä ja joitakin haiman neuroendokriinisia kasvaimia (PNET), niiden antiproliferatiivisia spesifisiä vaikutuksia pelkästään insulinoomiin ei ole vielä määritelty. Pahanlaatuisten insulinoomien osalta SSTR2-reseptorien esiintymisen toteaminen primaarikasvaimessa ja etäpesäkkeissä voi olla arvokasta vakavien hypoglykemioiden välttämiseksi potilailla, joilla ei ole tätä reseptoria.33 Rajallisissa tutkimuksissa, joiden tulokset ovat vaihdelleet, on tunnistettu muita SSTR:n alatyyppejä, jotka osallistuvat solujen proliferaatioon pahanlaatuisissa insulinoomissa, kuten SSTR5:n lähetti-(m)RNA:n ilmentyminen, johon voitaisiin mahdollisesti kohdistaa hoitovaihtoehtoja.33
Muihin aineisiin, joita on käytetty insulinooman lääkkeelliseen hoitoon eriasteisin tuloksin, kuuluvat fenytoiini, verapamiili, propranololi, glukokortikoidit ja viimeksi glukagoni.9
Pahanlaatuisen insulinooman hoito
Pahanlaatuinen tai metastaattinen insulinooma, joka leviää pääasiassa imusolmukkeisiin tai maksaan, on harvinainen sairaus, joka muodostaa vain 5-12 % raportoiduista insulinoomatapauksista.14,34 Näillä potilailla on huono ennuste, ja niiden elossaoloajan mediaani on noin 2 vuotta.34 Alkuperäinen leikkaus kasvaimen poistamiseksi tai diagnosoimiseksi on tärkein tekijä pahanlaatuisen insulinooman hoidossa.34 Potilaat, joiden suorituskyky on kohtuullinen, joiden ekstrahepaattinen tauti on minimaalinen ja joiden primaarikasvain on resekoitavissa, ovat ehdokkaita sytoreduktiiviseen leikkaukseen. Valitettavasti kuratiivinen sytoreduktiivinen leikkaus on tehokas alle 10 prosentilla kaikista potilaista, joilla on metastasoitunut insulinooma.13
Lääketieteellisiä toimenpiteitä, nimittäin diatsoksidia, maksan embolisaatiota, kemoterapiaa (streptotsosiini, doksorubisiini ja 5-flurourasiili), peptidireseptoriradionuklidihoitoa ja radiotaajuusablaatiota, on käytetty pääasiassa taudin lievittämiseen.9,34
Kemoterapeuttiset aineet everolimuus ja sunitinibi on hiljattain hyväksytty pitkälle edenneen insulinooman hoitoon, ja ne ovat antaneet lupaavia tuloksia taudin etenemisvapaan elossaolon ja kokonaiselossaolon suhteen.35,36 Everolimuus estää mTOR:ia, seriini-treoniinikinaasia, joka stimuloi solujen kasvua, proliferaatiota ja angiogeneesiä, ja estää siten reittiä, joka on osallisena PNET:n kasvainproliferaatiossa.36 Potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan everolimuusia 10 mg:n vuorokausiannoksella, etenemisvapaa elossaoloajan mediaani oli 11 kuukautta verrattuna 4,6 kuukauteen lumelääkkeellä.36 Haittavaikutukset olivat enimmäkseen stomatiittia, ihottumaa, ripulia ja väsymystä sekä anemiaa ja hyperglykemiaa.36 Vastaavasti sunitinibin, joka on monikohdistettu reseptorityrosiinikinaasin estäjä, on osoitettu viivästyttäneen kasvaimen kasvua PNET-taudissa estämällä VEGF- ja PDGF-reseptoreita (PDGFR).35 PNET-potilaiden, jotka satunnaistettiin hoitoon 37,5 mg sunitinibia vuorokaudessa olevalla annoksella, elossaoloajan mediaani, joka oli vapaa etenemisestä, oli 11,4 kuukautta, kun se lumelääkettä käytettäessä oli ollut 5,5 kuukautta.35 Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska lumelääkeryhmässä esiintyi enemmän vakavia haittatapahtumia ja kuolemia. Sunitinibin yleisimmät havaitut haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, astenia ja väsymys.35
Johtopäätökset
Insulinooma on hyvin harvinainen neuroendokriininen kasvain, jonka esiintyminen diagnoosin tekohetkellä on ainutlaatuinen. Insulinoomapotilaat saavat oireita, kuten sekavuutta, huimausta ja sydämentykytystä, jotka lievittyvät hiilihydraatteja nauttimalla. Vaikka kyseessä on pääasiassa hyvänlaatuinen kasvain, insulinoomien asianmukaiseen diagnosointiin ja paikallistamiseen on käytetty monia biokemiallisia testejä ja kuvantamismenetelmiä. Suurimmalla osalla insulinoomapotilaista voidaan 48 tunnin testin avulla diagnosoida insulinooma tarkasti, ja vain harvat joutuvat suorittamaan täyden 72 tunnin testin. Leikkausta edeltävästä tietokonetomografiasta on apua etäpesäkkeiden poissulkemisessa. Insulinooman diagnosoinnin jälkeen kasvaimen lopullinen hoito on leikkaus. IOUS yhdessä tunnustelun kanssa voi paikallistaa insulinooman oikein. Puuttuvien insulinoomien tapauksessa SACS on hyödyllinen apuväline vaurion anatomisen alueen tunnistamiseksi haimassa. Myös sellaisten insulinoomapotilaiden lääkehoidossa, jotka eivät ole leikkauskandidaatteja tai joilla on pahanlaatuisia insulinoomia, on tapahtunut paljon edistystä. Taudin oireiden hallintaan käytettävissä olevien monien lääkkeiden lisäksi äskettäin hyväksytyillä lääkkeillä, kuten sunitinibillä ja everolimuusilla, on saatu rohkaisevia tuloksia taudin etenemisvapaan elossaolon suhteen.
Paljastukset
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tässä työssä.
|
Service FJ. Hypoglykeemiset häiriöt. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Saarekesolujen adenooma ja hyperinsulinismi: katsaus. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinoma. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Insulinooman kirurgisen hoidon sudenkuopat. Surgery. 2002;132(6):1040-1049; keskustelu 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localization of insulinomas. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; keskustelu 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinoma – kokemuksia vuosilta 1950-1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multippelit endokriiniset neoplasiaoireyhtymät. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: patofysiologia, lokalisaatio ja hoito. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglykopeeniset ja muut oireet insulinoomapotilailla. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Endokriinisen haiman kasvaimet. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editors. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Oppitunteja: tapaustutkimuslähestymistapa persoonallisuuden muutoksena esiintyvä insulinoma. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, ym. systemaattinen katsaus insulinooman lokalisaatioon, kirurgisiin hoitovaihtoehtoihin ja tuloksiin. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Insulinoomien preoperatiivinen lokalisointi ei ole välttämätöntä. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R ym. insulinoomien lokalisointi haiman alueille intraarteriaalisella kalsiumstimulaatiolla: NIH:n kokemus. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarteriaalinen kalsiumstimulaatio ja intraoperatiivinen ultraäänitutkimus insulinoomien lokalisoinnissa ja resektiossa. Surgery. 1997;122(6):1189-1193; keskustelu 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Insulinoomien kirurginen hoito. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; keskustelu 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distaalinen pankreatektomia okkulttisen insulinooman vuoksi, inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Tulos 292 tapauksesta yhdessä laitoksessa. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; keskustelu 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Orgaanisen hyperinsulinismin reoperatiivinen leikkaus: indikaatiot ja operatiivinen strategia. World J Surg. 1998;22(7):666-671; keskustelu 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diatsoksidi insulinoomapotilaiden hoidossa. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Lisätutkimuksia diatsoksidin suppressiosta insuliinin vapautumisessa epänormaalista ja normaalista saarekekudoksesta ihmisellä. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Somatostatiinianalogit ruoansulatuskanavan endokriinisten kasvainten hoidossa. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P ym. oktreotidi insulinoomapotilailla: teho hypoglykemiaan, suhteet Octreoscan-skintigrafiaan ja immunovärjäykseen anti-sst2A- ja anti-sst5-vasta-aineilla. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotidi metastaattisten enteropankreoosin neuroendokriinisten kasvainten hoidossa. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignant insulinoma: epätavallisten kliinisten piirteiden kirjo. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinibimalaatti haiman neuroendokriinisten kasvainten hoidossa. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimuusi pitkälle edenneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |