27.1 Introduction-Capsules comme forme de dosage
Les capsules sont une forme de dosage unique avec une longue histoire d’utilisation en pharmacie. Le brevet original a été délivré en 1834 à un pharmacien parisien, Joseph Gérard Dublanc, et à un étudiant en pharmacie, François Achille Barnabé Mothès, pour l’invention et la fabrication de capsules de gélatine.1 L’idée de base d’une capsule est d’enfermer le médicament ou l’ingrédient pharmaceutique actif (IPA) dans une enveloppe inodore, sans goût, élégante, facile à avaler et à remplir. Il existe aujourd’hui deux principaux types de gélules : la gélule de gélatine dure et la gélule de gélatine molle, souvent appelée softshell. Ce chapitre se concentrera sur les gélules en gélatine dure. La capsule de gélatine dure peut être utilisée pour les produits secs tels que la poudre, les liquides et les semi-solides, tandis que la capsule molle est exclusivement utilisée pour les liquides et les semi-solides. L’enveloppe de la capsule est généralement faite de gélatine, mais ces dernières années, diverses alternatives à la gélatine ont été introduites sur le marché. La grande majorité des applications des gélules sont destinées à l’administration orale d’un IPA ; cependant, il existe des applications spécialisées telles que les gélules qui peuvent être chargées dans des inhalateurs à poudre sèche, ajouter des réactifs dans le cadre d’un kit de diagnostic, et parfois comme base de suppositoire avec de la glycérine.2 La majorité des gélules sont remplies d’une poudre sèche ; cependant, les semi-solides, les liquides non aqueux et d’autres formes de dosage telles que les perles, les mini-comprimés et même les mini-capsules peuvent être remplis dans une enveloppe de gélule. Ces applications seront discutées. En termes de production, les capsules sont l’une des formes les plus flexibles. Elles peuvent être fabriquées à l’unité dans une pharmacie de préparation, en production à petite échelle pour des études cliniques, et jusqu’à la production commerciale avec des machines qui peuvent fabriquer des centaines de milliers de capsules par heure. Compte tenu de l’importance des gélules dans l’industrie pharmaceutique, l’objectif de ce chapitre est de donner un large aperçu des gélules, de la gélatine, de la fabrication des gélules, du remplissage des gélules et de la formulation des gélules.
Du point de vue du patient, les gélules présentent de nombreux avantages, ce qui en fait l’une des formes de dosage les plus populaires sur le marché. De manière générale, la plupart des patients considèrent que l’enveloppe des gélules est lisse, glissante et plus facile à avaler que les comprimés.3 De plus, les gélules éliminent tout contact entre le médicament et la bouche, ce qui les rend insipides et inodores, car la plupart des médicaments ont un goût amer avec un arrière-goût désagréable. Cela améliore considérablement l’observance du patient et, par conséquent, les résultats thérapeutiques. En outre, les gélules peuvent être fabriquées avec un film transparent et brillant qui peut être coloré et imprimé de manière attrayante, et elles peuvent avoir un aspect élégant, ce qui améliore également l’acceptation du patient. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, la capsule peut être ouverte, et son contenu saupoudré sur un aliment tel que la compote de pommes, ce qui est avantageux pour les patients pédiatriques et gériatriques.
Du point de vue de l’administration des médicaments, les capsules présentent de nombreux avantages. Pour les formes de dosage à libération immédiate (IR), une étape clé est la décomposition de l’enveloppe de la capsule, qui est analogue à la désintégration dans un comprimé. Pour les gélules, cela se produit facilement ; voir la discussion sur la réticulation de la gélatine dans la section 27.2.2. Les gélules sont donc parfaitement adaptées à l’administration par voie intraveineuse. En outre, les capsules peuvent être utilisées pour d’autres types de profils de libération. En plus des remplissages de poudre sèche, des billes multiparticulaires peuvent être remplies dans des capsules, comme le montre la figure 27.1. Par exemple, le sulfate de morphine a une demi-vie courte, et avec un système d’administration par voie intraveineuse, il doit être administré toutes les 8 heures, mais avec un dosage à libération contrôlée comme Avinza ou Kadian, il peut être administré une fois par jour, comme le montre la Fig. 27.2, ce qui est un grand avantage en termes d’observance. Pour les patients dans un environnement institutionnel, cela présente une plus grande commodité pour le personnel infirmier. De plus, avec les billes multiparticulaires, vous pouvez avoir un mélange de billes avec des taux de libération différents. Si vous regardez la phase initiale du profil pharmacocinétique de la concentration plasmatique en fonction du temps dans la Fig. 27.2, vous pouvez voir que le début initial est le même que celui de la solution orale. Cela s’explique par le fait que les billes enrobées sont mélangées à des billes non enrobées pour un début rapide du soulagement de la douleur. En plus de mettre des perles multiparticulaires dans une capsule, avec les équipements de remplissage modernes, vous pouvez également remplir les capsules avec d’autres formes de dosage telles que des mini-comprimés et toutes les combinaisons possibles de perles, de comprimés, de capsules, de poudres et même de liquides, comme le montre la figure 27.1.4
Figure 27.1. Les différents types de remplissages qui peuvent être mis dans les coques des capsules de gélatine dure.
Source : http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figure 27.2. Dosage multiparticulaire du sulfate de morphine avec Avinza, à partir de l’étiquette officielle de la FDA.
Du point de vue de l’entreprise, les capsules peuvent être utilisées tout au long du processus de développement du médicament, des études précliniques sur les rongeurs aux premières études sur l’homme, jusqu’à la fabrication commerciale d’un produit commercialisé. Bien que la fabrication des gélules ne soit pas aussi rentable que celle des comprimés, les gélules restent relativement peu coûteuses à fabriquer et, comme il s’agit d’une forme posologique solide remplie de poudre sèche, les formulations de gélules présentent une bonne stabilité par rapport à d’autres systèmes d’administration tels que les formulations liquides. Un autre avantage des gélules est leur relative facilité de formulation. Pour les formulations initiales, les exigences en matière de formulation sont minimes ; toutefois, à mesure que la vitesse de production augmente, les exigences en matière de formulation augmentent également. Pour les gélules, les exigences en matière de formulation consistent à former un bouchon cohérent avec un poids cohérent. Pour les comprimés, la formulation doit bien s’écouler et être très compressible, ce qui est une exigence plus stricte que la formation d’un bouchon avec un poids constant. La simplicité relative des formulations de capsules peut accélérer le processus de développement, en particulier pour les médicaments à forte dose et peu compressibles. Cette simplicité de formulation rend les gélules populaires pour les essais cliniques où la rapidité est essentielle. L’un des plus grands avantages des gélules est peut-être qu’elles peuvent être auto-administrées, ce qui est nécessaire pour qu’un médicament se vende bien, en raison du coût élevé de l’administration par un agent de santé, comme c’est le cas pour les produits parentéraux. Les produits non auto-administrés qui sont de gros vendeurs ne sont généralement utilisés que pour des maladies mortelles comme le diabète où le patient doit régulièrement s’administrer une injection.
Un grand avantage des gélules du point de vue du marketing et du patient est la large gamme de couleurs, de tailles et d’impressions qui sont disponibles pour les coques des gélules (voir Fig. 27.3). Le fait de disposer de couleurs ou d’impressions uniques d’un logo peut aider les entreprises à établir l’identité de la marque d’un produit à des fins de marketing. Un bon exemple est le Nexium (esoméprazole magnésium), un inhibiteur de la pompe à protons en vente libre pour le traitement du reflux gastro-œsophagien. La « pilule violette » unique a été utilisée avec succès pour établir une marque de produit reconnaissable, et cela n’aurait pas été possible sans la couleur violette unique de l’enveloppe de la capsule et l’impression des bandes dorées et du nom sur l’enveloppe de la capsule (voir Fig. 27.3). De plus, la couleur est la caractéristique d’un médicament dont on se souvient le plus et elle est importante pour l’acceptation du patient. Par exemple, vous ne voudriez pas que la gélule d’un antidépresseur soit noire ou que celle d’un somnifère soit jaune et rouge. C’est un domaine dans lequel les capsules peuvent facilement s’adapter à un large éventail de goûts et d’exigences de préférence des consommateurs pour produire une forme posologique élégante et attrayante pour les patients.
Figure 27.3. Diversité de l’enveloppe de la capsule montrant l’impression et les couleurs.
Malgré de nombreux avantages, les capsules présentent également des inconvénients importants. Comme tous les systèmes d’administration par voie orale, la capsule expose le médicament au tractus gastro-intestinal (GI) et le tractus GI au médicament. Par exemple, certains médicaments, lorsqu’ils sont exposés au tube digestif, peuvent provoquer des nausées, des vomissements et des diarrhées. D’autres médicaments, comme le fer contenu dans les suppléments prénataux et les capsules d’huile de poisson, ont un effet désagréable de « renvoi », ce qui réduit l’observance du patient. De plus, certains médicaments qui se dégradent facilement dans le tube digestif, soit à cause des acides gastriques, soit à cause de la dégradation enzymatique dans l’estomac et l’intestin grêle, ne sont pas de bons candidats pour les gélules. De plus, pour les formes posologiques à libération contrôlée, la durée maximale d’action est limitée au temps de transit gastro-intestinal.
Certains inconvénients propres aux gélules incluent les interactions entre le médicament, les excipients et l’enveloppe de la gélule. Les matières hydroscopiques peuvent dessécher l’enveloppe de la capsule et la rendre cassante. L’enveloppe d’une capsule typique contient entre 12 % et 16 % d’eau, et si la teneur en eau diminue beaucoup, l’enveloppe peut se fissurer lors d’une manipulation normale. Inversement, les enveloppes des gélules peuvent absorber l’eau de l’environnement et développer des problèmes de stabilité du médicament en raison d’une trop grande quantité d’eau, et l’enveloppe de la gélule peut devenir collante. Un autre inconvénient des coques de capsule en gélatine est que vous devez vous assurer que les coques sont fabriquées à partir d’une source exempte d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). En outre, les gélules sont fabriquées avec beaucoup moins de force que les comprimés, de sorte que pour les substances volumineuses à forte dose, comme les suppléments botaniques, la taille de la forme posologique sera beaucoup plus grande, et les patients préfèrent les formes posologiques plus petites. Les comprimés sont moins coûteux à fabriquer parce que vous n’avez pas à acheter les enveloppes des gélules, et les comprimés ont des taux de production plus élevés, ce qui réduit les dépenses d’investissement. D’après mon expérience, les machines de remplissage de gélules sont plus complexes qu’une presse à comprimés et il faut plus de temps pour les installer, les démonter et les nettoyer en raison de toutes les pièces mobiles. Lorsque vous passez d’une taille de capsule à une autre, vous devez remplacer le disque de dosage, les broches de bourrage ou le doseur, et toutes les bagues impliquées dans la séparation de l’enveloppe de la capsule. Le changement d’une taille à une autre peut prendre plusieurs heures.