Les nombreux mécanismes d’action de l’aspirine contre les événements cardiovasculaires peuvent également contribuer à expliquer la résistance rapportée au traitement.
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L’effet de l’aspirine sur l’homéostasie est bien connu. L’aspirine à faible dose (acide acétylsalicylique, 81 mg) inhibe l’enzyme Cox-1, qui produit le thromboxane A-2, nécessaire à l’agrégation plaquettaire.
« On pense que le principal effet de l’aspirine en tant qu’anticoagulant concerne la fonction plaquettaire ; cependant, l’aspirine est également un anti-inflammatoire », a déclaré Kenneth Mann, PhD, professeur du département de biochimie de l’Université du Vermont.
Les autres méthodes par lesquelles l’aspirine agit comme anticoagulant sont moins claires. Dans un article de synthèse publié dans Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD, et ses collègues ont présenté un aperçu des autres propriétés antithrombotiques possibles de l’aspirine.
Formation de la thrombine
La thrombine (facteur II activé ), une sérine protéase, transforme le fibrinogène en brins insolubles de fibrine. La fibrine, une protéine, se réticule avec l’enzyme du facteur XIII (facteur FXIII stabilisant la fibrine) et se combine avec les plaquettes pour former un caillot.
Des études sur des modèles de lésions microvasculaires ont démontré que l’aspirine à une dose quotidienne de 30 mg administrée pendant une semaine diminuait la formation de thrombine chez les patients sains. L’aspirine à des doses plus élevées (75 mg et 300 mg) a diminué les concentrations des marqueurs de thrombine de manière similaire, tout comme une dose unique de 500 mg après une période de traitement à l’aspirine. Cet effet de diminution de la thrombine a été retrouvé chez des individus sains et des patients présentant un risque accru de maladie coronarienne.
Une cure de sept jours d’aspirine à faible dose (75 mg) a été associée à un ralentissement de la consommation de prothrombine (de 29 %), de la formation de thrombine (de 27,2 %) et de la formation de prothrombinase (de 29 %) au niveau du site de la lésion microvasculaire.
L’aspirine a également ralenti l’activation du FXIII par la thrombine et diminué la vitesse maximale de clivage du FXIII. Les chercheurs ont souligné que les études sur les effets directs de l’aspirine à forte dose sur le plasma et la coagulation sanguine in vitro ont donné des résultats mitigés.
Inhibition du facteur tissulaire
L’exposition du facteur tissulaire exposé/exprimé dans le sous-endothélium déclenche la coagulation in vivo. Selon les chercheurs, des études suggèrent que l’aspirine peut inhiber la synthèse du facteur tissulaire exposé/exprimé dans les monocytes et réduire l’expression du facteur tissulaire dans les plaques athéosclérotiques.
« Les processus d’inflammation et de coagulation sont liés ; par exemple, la protéine facteur tissulaire est associée à la fois à la réponse inflammatoire et à la coagulation, et le facteur tissulaire est le principal initiateur du système de coagulation », a déclaré Mann dans une interview.
« L’effet anti-inflammatoire de l’administration chronique d’aspirine régule aussi probablement à la baisse la présentation du facteur tissulaire par les cellules inflammatoires dans la circulation sanguine. Il modifie aussi potentiellement la présentation du facteur tissulaire par les cellules endothéliales vasculaires. Les processus d’inflammation et de coagulation font l’objet de recherches actives. Nous espérons que les relations seront résolues par l’amélioration des technologies au cours des prochaines années », a-t-il déclaré.
Polymorphismes et fibrine
Lorsque l’aspirine inhibe la génération de thrombine, elle inhibe ensuite la création de fibrine sur les parois artérielles, interrompant ainsi l’hémostase. Lors de son introduction dans la fibrine, l’aspirine peut interférer avec l’activation et la fonction du FXIII car le fibrinogène et la fibrine augmentent l’activation du FXIII d’environ 100 fois. Les polymorphismes génétiques influencés par l’aspirine peuvent par conséquent modifier la stabilité du réseau de fibrine.
Le polymorphisme Val34Leu dans la chaîne A du FXIII se trouve à proximité immédiate du site de clivage de la thrombine à Arg37-Glyl38. Il a été suggéré que cette mutation pourrait influencer l’activation du FXIII en raison de sa position relative. Les chercheurs ont montré qu’une administration de sept jours de 75 mg d’aspirine par jour inhibe l’activation du FXIII à un degré plus élevé chez les patients sains LEU34-positifs par rapport aux patients présentant le génotype Val34Val.
Mann et ses collègues ont cité une étude des propriétés des caillots de fibrine chez des individus sains présentant trois variantes alléliques de la mutation Val34Leu du FXIII avant et après qu’ils aient reçu 300 mg d’aspirine. Après quatre heures, les patients avec l’allèle LEU34 présentaient une perméabilité du caillot significativement plus importante, bien que la perméabilité ait augmenté en association avec le polymorphisme Val34Leu à un certain degré chez tous les patients.
Les chercheurs ont suggéré que l’aspirine modifie la réticulation de la fibrine à un degré plus important chez les individus avec l’allèle LEU34 par rapport aux individus avec le génotype Val34Val. Par conséquent, une association pharmacogénétique pourrait exister entre les effets antithrombotiques de l’aspirine et la présence de l’allèle LEU34 du FXIII, selon les chercheurs.
Un polymorphisme commun du gène de l’intégrine B3, PIA1A2, peut moduler l’effet des altérations liées à l’aspirine dans la formation de thrombine. Des études ont mis en évidence une altération de l’agrégation plaquettaire chez des patients présentant l’allèle PI*A2 et traités par l’aspirine.
Autres méthodes de modulation
Des études in vitro et in vivo ont démontré que le fibrinogène est acétylé lors de l’administration d’aspirine à forte dose (650 mg toutes les 12 heures). In vivo, l’acétylation du fibrinogène modifie sa structure, altérant ainsi les propriétés du caillot sanguin ultérieur. Chez les personnes prenant 650 mg d’aspirine deux fois par jour, l’étendue de l’acétylation du fibrinogène était inversement corrélée au temps de lyse du caillot. D’autres études ont montré que l’aspirine modifie la porosité du gel de fibrine et affecte la perméabilité du caillot.
Aspirine et cholestérol
Les chercheurs ont noté une corrélation positive entre le cholestérol total ou le cholestérol à lipoprotéines de basse densité et la quantité de thrombine générée après l’administration d’aspirine. Les études ont montré que 75 mg d’aspirine par jour réduisaient la formation de thrombine uniquement chez les patients dont le taux de cholestérol total était inférieur à 200 mg/dL. Chez les patients dont le taux de cholestérol total était compris entre 200 mg/dL et 250 mg/dL, l’aspirine à faible dose ne semblait pas altérer la formation de thrombine. Cependant, 300 mg d’aspirine par jour ont montré qu’ils inhibaient la génération de thrombine chez les patients ayant un cholestérol total inférieur à 240 mg/dL et un cholestérol LDL inférieur à 155 mg/dL.
Les chercheurs ont suggéré qu’il existe suffisamment de preuves pour conclure que l’aspirine affecte la coagulation sanguine à plusieurs niveaux, et pas seulement la fonction plaquettaire. L’aspirine peut réduire la formation de thrombine et affecter ensuite la production de fibrine. Elle peut également affecter l’acétylation du fibrinogène, entraînant une augmentation de la perméabilité et de la lyse du caillot, selon les chercheurs.
« Les propriétés qualitatives et quantitatives des protéines pro- et anti-coagulation du sang sont très variables au sein de la population en raison de facteurs génétiques et environnementaux. La fonction plaquettaire est également très variable », a déclaré Mann. « Il n’est pas surprenant que des effets protecteurs différentiels de l’aspirine soient observés sur l’ensemble de la population. »
Les chercheurs ont conclu que ces effets anticoagulants supplémentaires de l’aspirine sont de plus en plus importants alors que l’aspirine devient plus largement utilisée dans le traitement antithrombotique. – par Carey Cowles
Note de la rédaction : Ces résultats importants permettent de mieux comprendre les résultats précédents selon lesquels les effets anticoagulants de l’aspirine chez les babouins sont nettement amplifiés en cas d’administrations multiples par jour. Ceci était inexplicable si l’on considère uniquement l’effet irréversible de l’aspirine sur la fonction plaquettaire. En outre, les données examinées dans cet article suggèrent que des doses d’aspirine plus élevées que celles présentes dans les » aspirines pour bébés « , administrées plusieurs fois par jour, devraient maintenant être envisagées pour la prophylaxie de l’athérosclérose. – Harry S. Jacob, MD
Pour plus d’informations :
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Propriétés antithrombotiques de l’aspirine et résistance à l’aspirine : au-delà des actions strictement antiplaquettaires. Blood. 2007;109:2285-2292.
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