Singes cynomolgus (Macaca fascicularis)
Les macaques cynomolgus sont maintenant les singes les plus couramment importés (Mullen, 2006) et sont largement utilisés dans la recherche biomédicale et dans les tests pharmaceutiques de nouveaux candidats médicaments pour les traitements du diabète. Les premiers rapports de cas de diabète chez les macaques de Buffon datent des années 1980 (Clarkson et al., 1985 ; Tanaka et al., 1986 ; Yasuda et al., 1988) et ont été caractérisés plus en détail dans les années 1990 (O’Brien et al., 1996 ; Wagner et al., 1996b). Les singes cynomolgus diabétiques présentent des concentrations accrues de glucose à jeun, une glycation accrue (fructosamine et HbA1c) et, en cas de provocation au glucose, un retard dans la clairance du glucose (Wagner et al., 1996b), comme le montrent la figure 14.1 et le tableau 14.2. Les moyennes pour les concentrations normales de glucose à jeun chez les singes cynomolgus consommant un régime alimentaire de type chow varient entre 55 et 62 mg/dl (tableaux 14.1 et 14.2). Les concentrations de glucose et de fructosamine à jeun augmentent légèrement lorsque les animaux consomment un régime athérogène, tout comme les concentrations de cholestérol plasmatique (tableau 14.1 ; Cefalu et al., 1993).
Environ 30 % des singes âgés de plus de 15 ans présentent une hyperinsulinémie basale et/ou une hyperinsulinémie postprandiale (Wagner et al., 2001). Les singes qui évoluent de l’IGT vers le DT2 sont initialement hyperinsulinémiques puis, avec le temps, leur taux d’insuline diminue. Les singes sont généralement obèses, avec des poids corporels et des indices de masse corporelle en dehors des intervalles de confiance à 95 % ; cependant, au fur et à mesure que le profil glycémique se détériore, ils perdent souvent du poids corporel (Wagner et al., 1996b). Comme décrit précédemment (Wagner et al., 1996b), les singes atteints de DT2 sont hyperglycémiques et hypertriglycéridémiques, mais non cétoniques, pendant plusieurs années avant de nécessiter une intervention clinique. Si la restriction alimentaire et les agents oraux sont des thérapies utiles pendant un certain temps, des injections d’insuline exogène sont souvent nécessaires. Les singes DT2 peuvent devenir très résistants à l’insuline, avec des doses d’insuline allant de 7 à plus de 300 U par jour (environ 9 U/kg de poids corporel/jour). Généralement, lorsque les singes continuent à être traités à l’insuline, ils prennent plus de poids (en raison des effets anabolisants de l’insuline) et deviennent de plus en plus insulino-résistants avec l’obésité.
Les singes cynomolgus obèses, insulino-résistants et DT2 présentent des modifications des lipides et des lipoprotéines similaires à celles du DT2 humain. Cela inclut une augmentation du cholestérol total, des triglycérides et des acides gras libres et une diminution des concentrations de cholestérol HDL (Bagdade et al., 1995 ; Wagner et al., 2006). On observe également une augmentation de l’inflammation, notamment une augmentation de la CRP (figure 14.3) et une diminution des taux d’adiponectine (Wagner et al., 2006). La pression artérielle augmente également au cours de la progression de la résistance à l’insuline vers le DT2 (figure 14.4).
FIGURE 14.4. Mesures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque chez les singes cynomolgus.
Les mesures ont été effectuées 15 minutes après que les singes aient été endormis avec du chlorhydrate de kétamine à l’aide d’un moniteur Surgivet (Smiths Medical, Waukesha, WI) chez des singes témoins, jeunes (n = 12), des singes témoins, d’âge moyen (n = 15), et des singes âgés, diabétiques de type 2 (n = 22). La pression artérielle est significativement augmentée chez les singes diabétiques âgés (p < ; 0,01) alors que la fréquence cardiaque n’est pas affectée.
Le DT1 a été rapporté chez les singes cynomolgus (Wagner et al., 2001). Ces singes ne sont pas obèses lors de la présentation et nécessitent une insuline exogène quotidienne pour contrôler l’hyperglycémie et prévenir la cétose. Les singes T1DM ne sont pas aussi résistants à l’insuline que les singes T2DM, et les doses d’insuline exogène vont de 6 à 26 U par jour (environ 2 U/kg de poids corporel/jour). Les mesures de la glycémie et des lipides et lipoprotéines ont été comparées chez un groupe de singes DT2 et DT1 par rapport à des singes non diabétiques appariés selon l’âge, tous consommant le même régime alimentaire (Wagner et al., 2001). Les singes DT1 et DT2 présentaient des valeurs de glycémie à jeun également élevées (187 ± 8 et 174 ± 39 mg/dl, respectivement) par rapport aux témoins (68 ± 4 mg/dl). Cependant, les taux d’HbA1c étaient beaucoup plus élevés chez les singes atteints de DT1 (17 ± 0,2 %) que chez les singes atteints de DT2 (9 ± 1 %), et tous deux étaient supérieurs à ceux des non-diabétiques (4 ± 0,3 %). Cela peut être dû à une production endogène résiduelle d’insuline par les îlots de Langerhans des singes atteints de DT2, qui permet un certain contrôle glycémique lorsque les doses d’insuline exogène sont épuisées. Cela peut également être dû à une glycémie post-prandiale plus élevée chez les DT1 en raison de l’absence de sécrétion d’insuline après les repas. En revanche, les concentrations de cholestérol plasmatique total étaient plus élevées chez les singes DT1 que chez les singes DT1 et les singes non diabétiques. L’augmentation des concentrations de cholestérol total chez les singes DT2 était due à des concentrations plus élevées de cholestérol VLDL, sans différence dans les concentrations de cholestérol LDL entre les groupes. L’augmentation des particules VLDL riches en triglycérides est cohérente avec une augmentation des triglycérides plasmatiques chez les singes DT2 (354 ± 121 mg/dl) par rapport aux singes DT1 (125 ± 24 mg/dl) et aux singes témoins appariés selon l’âge (85 ± 13 mg/dl).
Sans évaluation longitudinale des données descriptives (poids corporel, âge, etc.) ou des données cliniques (présence d’hyperinsulinémie, de périodes prolongées d’hyperglycémie et d’hypertriglycéridémie sans cétose), il est difficile de différencier le DT1 des cas plus avancés de DT2 chez les singes. Les anticorps anti-cellules d’îlots de Langerhans n’ont pas été trouvés chez les singes atteints de DT2 (Wagner et al., 1996b) et peuvent être présents chez les singes atteints de DT1 ; cependant, ces anticorps ne sont souvent trouvés que pendant les premiers stades de la destruction des cellules d’îlots de Langerhans (Riley et Maclaren, 1991).
La STZ-DM peut entraîner un état d’insulinodépendance similaire au DT1. Chez les singes non hyperglycémiques, une altération de la disparition du glucose et une diminution de la réponse insulinique apparaissent au cours des IVGTT malgré des concentrations de glucose à jeun relativement normales (Litwak et al., 1998a). Ainsi, en fonction de la dose, du nombre d’injections et de certains facteurs inconnus déterminant la susceptibilité, les singes peuvent avoir besoin de quantités variables d’insuline exogène. En général, les singes STZ-DM ne sont pas insulino-résistants et les doses d’insuline pour une étude variaient de 4 à 48 U par jour (environ 1,0-5,0 U/kg de poids corporel/jour) (Litwak et al., 1998a).
Lorsque des IVGTT ont été réalisées chez des singes STZ-DM avant l’induction et chez 31 singes plus âgés (>15 ans) appariés en âge avec des singes DT2 (Wagner et al., 2001), tous les singes diabétiques avaient une vitesse de disparition du glucose réduite (Kglc < 1,4) par rapport aux singes non diabétiques (Kglc > 2,7). En raison de la diminution du taux de clairance, l’ASC du glucose a augmenté chez tous les types de singes diabétiques. En revanche, l’ASC de l’insuline a varié en fonction des différents types et stades du DT2 (voir également la figure 14.1 et le tableau 14.2). Les singes DT1 présentaient la réponse insulinique la plus faible au défi du glucose, suivis des singes STZ-DM (qui varie selon la dose de STZ et peut entraîner une destruction complète des cellules bêta). Les singes DT2 avaient en moyenne des ASC d’insuline relativement normales, mais les valeurs ont été calculées pendant deux réponses différentes. Ceux qui présentaient une hyperinsulinémie basale avaient une sécrétion d’insuline atténuée en réponse au défi du glucose, avec une AUC d’insuline à peu près identique à celle des non-diabétiques. Ceux qui présentaient des niveaux d’insuline basale faibles ou normaux ont également eu peu de réponse au défi insulinique, ce qui a entraîné une ASC réduite, comparable à celle des singes atteints de DT1 (Wagner et al., 2001). Parmi les animaux non diabétiques, les animaux plus jeunes avaient des ASC d’insuline plus faibles que les singes plus âgés, ce qui suggère une moindre résistance à l’insuline (Wagner et al., 2001).