Les vrais mammifères placentaires (le groupe de la couronne comprenant tous les placentaires modernes) sont apparus à partir de membres du groupe souche du clade Eutheria, qui existait depuis au moins le Jurassique moyen, environ 170 MYA. Ces premiers euthériens étaient de petits mangeurs d’insectes nocturnes, avec des adaptations pour la vie dans les arbres.
Les vrais placentaires pourraient être apparus au Crétacé supérieur vers 90 MYA, mais les premiers fossiles incontestés datent du début du Paléocène, 66 MYA, après l’événement d’extinction Crétacé-Paléogène. On pensait que l’espèce Protungulatum donnae était un pneumate-tige connu 1 mètre au-dessus de la limite Crétacé-Paléogène dans la strate géologique qui marque l’événement d’extinction Crétacé-Paléogène et Purgatorius, précédemment considéré comme un primate-tige, apparaît pas plus de 300 000 ans après la limite K-Pg ; les deux espèces, cependant, sont maintenant considérées comme des euthériens non-placentaires. L’apparition rapide des placentaires après l’extinction de masse à la fin du Crétacé suggère que le groupe était déjà né et avait subi une diversification initiale au Crétacé supérieur, comme le suggèrent les horloges moléculaires. Les lignées menant à Xenarthra et Afrotheria sont probablement nées vers 90 MYA, et Boreoeutheria a subi une diversification initiale vers 70-80 MYA, produisant les lignées qui mèneraient finalement aux primates, rongeurs, insectivores, artiodactyles et carnivores modernes.
Cependant, les membres modernes des ordres placentaires sont nés au Paléogène vers 66 à 23 MYA, après l’événement d’extinction Crétacé-Paléogène. L’évolution des ordres placentaires tels que les primates, les rongeurs et les carnivores modernes semble faire partie d’une radiation adaptative qui s’est produite lorsque les mammifères ont rapidement évolué pour tirer parti des niches écologiques laissées libres lorsque la plupart des dinosaures et d’autres animaux ont disparu après l’impact de l’astéroïde Chicxulub. En occupant de nouvelles niches, les mammifères ont rapidement augmenté leur taille et ont commencé à occuper les niches des grands herbivores et des grands carnivores laissées vacantes par la décimation des dinosaures. Les mammifères ont également exploité des niches que les dinosaures n’avaient jamais touchées : par exemple, les chauves-souris ont développé le vol et l’écholocation, ce qui leur a permis de devenir des insectivores aériens nocturnes très efficaces ; les baleines ont d’abord occupé les lacs et les rivières d’eau douce avant de se déplacer vers les océans. Les primates, quant à eux, ont acquis des mains et des pieds spécialisés dans la préhension, qui leur ont permis d’agripper des branches, et de grands yeux à la vision plus fine, qui leur ont permis de chercher de la nourriture dans l’obscurité.
L’évolution des placentaires terrestres a suivi des voies différentes selon les continents, car ils ne peuvent pas traverser facilement de grandes étendues d’eau. Une exception est constituée par les placentaires plus petits, comme les rongeurs et les primates, qui ont quitté la Laurasie et colonisé l’Afrique puis l’Amérique du Sud par radeau.
En Afrique, l’afrothérie a subi une radiation adaptative majeure, qui a conduit aux éléphants, aux musaraignes éléphantesques, aux tenrecs, aux taupes dorées, aux oryctéropes et aux lamantins. En Amérique du Sud, un événement similaire s’est produit, avec la radiation du Xenarthra, qui a donné naissance aux paresseux, fourmiliers et tatous modernes, ainsi qu’aux paresseux terrestres et aux glyptodontes disparus. L’expansion en Laurasie a été dominée par Boreoeutheria, qui comprend les primates et les rongeurs, les insectivores, les carnivores, les périssodactyles et les artiodactyles. Ces groupes se sont étendus au-delà d’un seul continent lorsque se sont formés des ponts terrestres reliant l’Afrique à l’Eurasie et l’Amérique du Sud à l’Amérique du Nord.