Ce chapitre est lié à l’un des objectifs de la section C(i) du Syllabus primaire du CICM 2017, qui attend du candidat à l’examen qu’il » définisse et explique les relations dose-effet des médicaments, y compris les courbes dose-réponse en se référant à… la puissance et l’efficacité « . Il s’agit là de concepts assez fondamentaux en pharmacodynamie, et il est donc d’autant plus curieux que ces questions n’aient jamais fait surface dans les examens de la partie I du CICM, compte tenu notamment de l’affection des examinateurs pour les graphiques, et de la façon dont ce sujet se prête bien à un examen viva inter-table.
Parce qu’il n’y a pas d’explication à ce sujet dans Birkett (2009), la première priorité pour la révision de ce sujet revient à « Basic and Clinical Pharmacology » de Katzung et al. La 14e édition (électronique), dans le chapitre 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, par Mark von Zastrow) contient une section intitulée « Relationship between drug dose & clinical response ». Outre le fait qu’elle enfreint les règles de l’usage responsable de l’esperluette, cette section est satisfaisante pour la préparation de l’examen. Son contenu est utilisé pour les définitions ci-dessous. L’étalon-or pour toutes les définitions pharmacologiques en dehors du contexte de l’examen est le Comité de l’Union internationale de pharmacologie sur la nomenclature des récepteurs et la classification des médicaments (Neubig et al, 2003) et est référencé chaque fois que les manuels officiels des collèges sont inadéquats.
En résumé :
- La puissance est la concentration (EC50) ou la dose (ED50) d’un médicament nécessaire pour produire 50% de l’effet maximal de ce médicament.
- L’efficacité (Emax) est l’effet maximal que l’on peut attendre de ce médicament (c’est-à-dire.e. lorsque cette ampleur de l’effet est atteinte, l’augmentation de la dose ne produira pas une plus grande ampleur de l’effet)
- L’activité intrinsèque est l’efficacité maximale du médicament en tant que fraction de l’efficacité maximale produite par un agoniste complet du même type agissant par les mêmes récepteurs dans les mêmes conditions
Puissance
Selon Katzung, la puissance est définie comme
« …. la concentration (EC50) ou la dose (ED50) d’un médicament nécessaire pour produire 50% de l’effet maximal de ce médicament. «
La valeur de la puissance d’un médicament doit être exprimée en termes de dose, c’est-à-dire en unités de poids. Étant donné la primauté de cette source dans la liste officielle de la littérature, il faudrait supposer qu’il s’agit de la définition collégiale évangélique pour les examens. D’autres définitions possibles existent également, qui sont à la fois moins lourdes et moins précises. Par exemple, Wikipédia la définit comme « la quantité nécessaire pour produire un effet d’une intensité donnée », ce qui est mémorablement court mais très vague. S’il y avait une définition officielle en dehors des domaines de la préparation à l’examen primaire du CICM, ce devrait être celle du document de nomenclature de l’Union internationale de pharmacologie (Neubig et al, 2003) qui dit:
» une expression de l’activité d’un médicament, en termes de concentration ou de quantité nécessaire pour produire un effet défini. »
L’IUP ajoute également qu’il s’agit d’un « terme imprécis qui devrait toujours être défini plus précisément » (en termes de CE50, par exemple) et se plaint que le terme est « parfois, à tort, utilisé pour désigner l’effet maximal atteignable ». Ces plaintes ne constituent aucune partie de cette définition, et elle n’est pas décrite comme une définition en soi, mais plutôt comme une « suggestion d’usage ».
En tout cas. Cela fonctionne probablement mieux avec un exemple.
- Le médicament A et le médicament B atteignent le même effet maximal, c’est-à-dire qu’ils ont une efficacité égale.
- Cependant, le médicament A atteint cet effet à une dose plus faible.
- Donc, le médicament A a une puissance plus élevée que le médicament B.
La puissance relative est une variante où, au lieu d’utiliser des unités pour décrire la dose nécessaire pour atteindre un certain point final, on finit par utiliser un rapport de doses équivalentes ; c’est-à-dire qu’on pourrait dire que le médicament A est 100 fois plus puissant que le médicament B parce qu’il atteint le même effet avec 1/100e de la dose.
Efficacité
L’efficacité dans Katzung est discutée en utilisant le terme « efficacité maximale » ou Emax, et aucune définition spécifique n’est proposée (probablement parce que cela est mieux expliqué en utilisant un exemple). Pour recourir à nouveau à la colonne « usage suggéré » de Neubig et al (2003), l’efficacité est
« le concept… pour exprimer le degré auquel différents agonistes produisent des réponses variables, même lorsqu’ils occupent la même proportion de récepteurs. »
La définition est en fait adaptée de Stephenson (1956), à l’âge de l’aube de la théorie des récepteurs. Stephenson avait besoin de discuter de l’effet des médicaments agonistes sur les tissus :
« Différentes drogues peuvent avoir des capacités variables pour initier une réponse et par conséquent occuper différentes proportions des récepteurs lorsqu’elles produisent des réponses égales. Cette propriété sera appelée l’efficacité du médicament ».
La chose essentielle à saisir ici est qu’un médicament, lorsqu’il occupe le récepteur, ne produit pas par défaut une unité standard de réponse. Il peut produire une réponse complète, ou aucune réponse, ou une certaine réponse partielle. Ainsi, Emax est l’effet maximal que l’on peut attendre de ce médicament ; c’est-à-dire qu’une fois cette ampleur d’effet atteinte, donner une dose de plus en plus élevée du médicament ne produira pas une augmentation de l’ampleur de l’effet.
Ce n’est évidemment pas quelque chose qui peut être mesuré uniformément pour tous les médicaments (quelles unités utiliseriez-vous ?). Mais, il est toujours possible d’exprimer cette variable numériquement, comme un rapport entre l’efficacité maximale du médicament et l’efficacité maximale d’un agoniste puissant connu. C’est ce qu’on appelle l’activité intrinsèque, que l’Union internationale de pharmacologie, toujours aussi scientifique, a rebaptisée effet agoniste maximal :
« L’effet maximal qu’un agoniste, conventionnel ou inverse, peut susciter dans un tissu donné dans des conditions expérimentales particulières. Il s’exprime le mieux comme une fraction de l’effet produit par un agoniste complet du même type agissant par les mêmes récepteurs dans les mêmes conditions. »
L’IUP a souligné qu’il n’est judicieux de discuter de l’effet agoniste maximal que dans le cadre de conditions expérimentales spécifiques, « car les effets maximaux dépendent fortement des conditions expérimentales telles que le tissu utilisé, le niveau d’expression des récepteurs, le type de mesure utilisé (par exemple, IP3 vs Ca2+, vs contraction ou sécrétion), et les changements dans l’efficacité de la transduction du signal. » Il est également important de noter que ce terme a une signification différente dans le contexte clinique, par rapport au laboratoire pharmacologique. In vitro, l’efficacité maximale peut être atteinte par une concentration suffisamment élevée du médicament, mais in vivo, le patient sera certainement mort à cause des effets secondaires. L’efficacité maximale dans le contexte clinique est donc l’ampleur maximale de l’effet qui peut être atteint par des personnes raisonnables chez le patient vivant intact. L’efficacité du médicament est encore une fois une toute autre question
Encore, c’est une de ces choses qui est plus facile à expliquer avec un graphique.
Ici, le médicament A atteint un effet maximal plus élevé que le médicament B. On dit donc que le médicament A est plus efficace.
Ici, le médicament A et le médicament B atteignent le même effet maximal, c’est-à-dire qu’ils ont la même efficacité. Cependant, le médicament A atteint cet effet à une dose plus faible (c’est-à-dire que le médicament A a une puissance plus élevée que le médicament B).
Ici, le médicament A et le médicament B atteignent le même effet maximal, c’est-à-dire qu’ils ont une efficacité égale. À la CE50, le médicament B est plus puissant que le médicament A. Le médicament A et le médicament B atteignent tous deux l’effet maximal (Emax) à la même dose (c’est-à-dire qu’ils ont une puissance maximale égale). Cependant, le médicament B atteint cet effet avec une dose plus faible. Cependant, le médicament A a une courbe dose-réponse plus raide que le médicament B – une augmentation de la CE50 à Emax est accomplie avec une augmentation relativement faible de la dose.