Introduction

Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde, tant chez les hommes que chez les femmes1. Les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) muté par le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à un stade avancé et traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), tels que le géfitinib, l’erlotinib et l’afatinib, présentent une survie sans progression (SSP) améliorée par rapport à la chimiothérapie standard en tant que traitement de première ligne2-5. Malheureusement, les patients développent une résistance par de multiples voies, y compris des mutations acquises de l’EGFR telles que T790M.6 Afin de combattre cette résistance, des TKI de deuxième et troisième génération de l’EGFR ont été développés. Afin de prévenir ou de retarder le développement de la résistance, de multiples stratégies ont été étudiées, telles que la combinaison d’impulsions à forte dose avec un traitement continu à faible dose par les TKI de l’EGFR ou le ciblage conjoint des voies de signalisation de contournement, comme dans l’inhibition combinée de l’EGFR et du MET.7 Le développement des TKI de troisième génération a amélioré les résultats pour les patients ; cependant, la résistance thérapeutique existe toujours. Comme les options thérapeutiques augmentent, les données disponibles doivent être prises en compte dans le choix d’un traitement de première ligne.

Options actuelles pour le traitement de première ligne

Les TKI de l’EGFR ont été établis comme traitement de première ligne pour les patients atteints de poumon métastatique mutant de l’EGFR. La différenciation de ces options de traitement nécessite une évaluation des études qui ont été réalisées.
L’essai IPASS a mené le domaine, et était un essai randomisé de phase 3 qui a comparé le géfitinib au carboplatine et au paclitaxel chez 1217 non-fumeurs ou ex-fumeurs légers précédemment non traités avec
CBNPC avancé, mais ne nécessitant pas de mutation de l’EGFR. Le critère d’évaluation principal était la SSP, et à 12 mois, la SSP était de 24,9% avec le géfitinib et de 6,7% avec le carboplatine/paclitaxel. Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation de l’EGFR, la PFS était significativement plus longue chez ceux qui avaient reçu du géfitinib.2 Il est important de noter que ceux qui ne présentaient pas de mutation de l’EGFR avaient une PFS améliorée avec la chimiothérapie, ce qui souligne l’importance des tests moléculaires pour les mutations activatrices de l’EGFR.
Un essai randomisé de phase 3 a comparé le géfitinib au carboplatine/paclitaxel chez des patients non traités antérieurement atteints d’un CBNPC métastatique présentant une mutation de l’EGFR.8 L’analyse des 200 premiers patients a révélé que la SSP était significativement plus longue chez les patients du groupe gefitinib, ce qui a entraîné une interruption précoce de l’étude. Le groupe géfitinib avait une DSP médiane de 10,8 mois contre 5,4 mois dans le groupe chimiothérapie et un taux de réponse plus élevé de 73,7 % contre 30,7 %.
Une troisième étude comparant le géfitinib et le cisplatine plus docétaxel a donné des résultats similaires.9 Cette étude randomisée de phase 3 a impliqué 177 patients non traités précédemment, diagnostiqués avec un CBNPC de stade IIIB/IV ou une récidive postopératoire avec des mutations de l’EGFR et a évalué la DSP comme critère principal. Le groupe géfitinib présentait une SSP médiane significativement plus longue que le groupe cisplatine plus docétaxel (9,2 contre 6,3 mois).
Un essai randomisé de phase 3 a comparé l’erlotinib à la carbo- platine/gemcitabine chez 165 patients atteints de CBNPC de stade IIIB/IV et présentant des mutations de l’EGFR.5 L’analyse de la SSP incluait 82 patients dans le groupe erlotinib et 72 dans le groupe chimiothérapie. La SSP médiane était significativement plus longue chez les patients traités par erlotinib que chez ceux traités par chimiothérapie (13,1 contre 4,6 mois).

L’essai EURTAC a comparé l’erlotinib à une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première intention des patients atteints de CBNPC avancé avec mutations de l’EGFR dans un essai randomisé de phase 3.10 Dans cette étude, 86 patients ont reçu de l’erlotinib et 87 ont reçu une chimiothérapie standard. L’analyse intermédiaire prévue a montré que l’étude avait atteint son critère d’évaluation principal et le recrutement a été interrompu. La SSP médiane dans le groupe erlotinib était de 9,7 mois par rapport à 5,2 mois dans le groupe chimiothérapie.
L’étude LUX-Lung 3 était un essai randomisé de phase 3 qui comparait l’afatinib au pemetrexed/cisplatine chez des patients atteints de CBNPC de stade IIIB/IV précédemment
non traités. L’étude a recruté 345 patients qui ont été répartis au hasard dans un rapport 2:1 et stratifiés par mutation de l’EGFR (délétion de l’exon 19, L858R, ou autre). La SSP médiane était de 11,1 mois pour le groupe afatinib et de 6,9 mois pour le groupe chimiothérapie. La SSP médiane chez les patients présentant une délétion de l’exon 19 et une délétion L858R était de 13,6 mois pour l’afatinib et de 6,9 mois pour la chimiothérapie. L’essai LUX-Lung 6 a randomisé 364 patients atteints d’un CBNPC de stade IIIB/IV présentant une mutation du R-EGF et n’ayant jamais été traités pour recevoir soit de l’afatinib (242 patients) soit de la gemcitabine-cisplatine (122 patients) dans un rapport de 2:1 et a stratifié les patients en fonction de la mutation du R-EGF (délétion de l’exon 19, L858R ou autre).4 La SSP médiane dans le groupe afatinib était de 11,0 mois et de 5.Une analyse groupée des études LUX-Lung 33 et LUX-Lung 64 a inclus 631 des 709 patients randomisés et a évalué la survie globale (OS) chez les patients présentant des mutations de l’exon 19 (n = 355) et de l’exon 21 (n = 276).11 L’OS était significativement plus longue dans les tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie (31,7 contre 20,7 mois). Il n’y avait pas de différence significative par groupe de traitement pour les patients présentant des tumeurs EGFR L858R-positives. Cette étude a montré que la SG était améliorée pour les patients présentant des mutations del19 de l’EGFR dans le groupe afati- nib.11
L’essai LUX-Lung 7 était un essai randomisé de phase 2B qui a comparé le traitement de première ligne par afatinib ou par géfitinib chez les patients présentant un CBNPC de stade IIIB/IV muté par l’EGFR.12 Dans cette étude, 160 patients ont reçu de l’afatinib et 159 patients ont reçu du géfitinib jusqu’à la progression de la maladie. La PFS était de 11,0 mois avec l’afatinib et de 10,9 mois avec le gefitinib et le temps médian

jusqu’à l’échec du traitement était de 13,7 mois avec l’afatinib et de 11,5 mois avec le gefitinib, et les résultats étaient statistiquement significatifs. De plus, la survie a été augmentée avec l’afatinib à 27,9 mois contre 24,5 mois, mais le résultat n’était pas significatif.13

Les options actuelles de première ligne avec l’afatinib, l’erlotinib et le ge- fitinib offrent des résultats améliorés par rapport à la chimiothérapie standard chez les patients atteints de CBNPC mutant de l’EGFR. Les toxicités sont gérables et comprennent le plus souvent des éruptions cutanées, une toxicité cutanée et des diarrhées.2-5 Malgré les avantages pour les patients, la progression se produit invariablement et nous devons donc envisager de nouvelles stratégies qui pourraient augmenter la survie.=

Options de première ligne émergentes

L’amélioration des résultats pour les patients peut nécessiter une thérapie combinée ou des inhibiteurs de nouvelle génération qui peuvent prévenir ou surmonter les mécanismes de résistance. Les stratégies ayant donné des résultats précoces comprennent l’association erlotinib et bevacizumab, afatinib et cetuximab, et osimertinib en tant que traitement de première ligne du CBNPC à mutation de l’EGFR, et d’autres agents et associations sont à l’étude.
Une étude randomisée de phase 2 menée chez 154 patients atteints de CBNPC non squameux de stade IIIB/ IV ou récidivant avec des mutations de l’EGFR et n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie avancée a comparé l’erlotinib seul à l’erlotinib plus bevacizumab.14 La SSP médiane était de 16,0 mois dans le groupe erlotinib plus bevacizumab et de 9,7 mois dans le groupe erlotinib seul. D’autres études sont en cours pour confirmer ces résultats et évaluer les toxicités.
L’osimertinib, un TKI de l’EGFR de troisième génération, est approuvé comme traitement pour les patients présentant une résistance aux TKI de l’EGFR en raison de l’émergence de la mutation T790M, et a démontré un taux de réponse objective (ORR) de plus de
50%.15 Avec l’hypothèse qu’un traitement précoce par osimertinib peut prévenir l’émergence de T790M comme mécanisme de résistance et améliorer la SSP, des cohortes ont été étudiées en utilisant l’osimertinib comme traitement de première ligne. Soixante patients provenant de deux cohortes d’expansion de phase 1 de l’essai AURA original ont reçu soit 80 mg par jour (n = 30), soit 160 mg par jour (30 patients) d’osimertinib comme traitement de première intention. L’ORR était de 77 %. La SSP médiane était de 19,3 mois pour la dose de 160 mg, et n’a pas encore été atteinte pour la dose de 80 mg16. Ces premières données sont prometteuses, et un essai de phase 3 (FLAURA) évalue l’efficacité de l’osimertinib chez des patients atteints de CBNPC posi- tif de mutation de l’EGFR n’ayant jamais été traités (NCT02296125).

L’association afatinib plus cetuximab a démontré une activité clinique dans les cancers du poumon mutés par l’EGFR avec résistance acquise par rapport au géfitinib ou à l’erlotinib, avec et sans mutations T790M dans une étude de phase 1b.17 Cette combinaison est maintenant étudiée en tant que traitement de première ligne pour le NSCLC mutant EGFR (NCT02438722).
Les métastases du système nerveux central (SNC), y compris la carcinomatose leptome- ningeal, constituent un défi chez les patients atteints d’un cancer du poumon positif à la mutation de l’EGFR. La progression dans le cerveau se produit souvent en l’absence de croissance systémique de la tumeur en raison d’une concentration insuffisante du médicament dans le SNC. Il a été démontré que l’erlotinib à dose pulsée était toléré tout en augmentant la pénétration dans le cerveau.18,19 Une étude de phase 1 a évalué l’erlotinib à dose pulsée deux fois par semaine, à raison de 1200 mg les jours 1 et 2, suivis de 50 mg les jours 3 à 7, chez des patients atteints de CBNPC n’ayant jamais été traités et présentant des mutations de l’EGFR.20 L’étude a démontré une survie et des réponses similaires à celles observées dans les essais de phase 3, mais sur les 34 patients recrutés, aucun n’a présenté une progression dans une métastase non traitée ou n’a développé de nouvelles métastases du SNC pendant l’étude. D’autres essais évaluant l’activité des inhibiteurs de l’EGFR de nouvelle génération chez les patients atteints de métastases du SNC sont prévus.

Directives futures

L’utilisation des TKI de l’EGFR est efficace, mais les patients développent une résis- tance, le plus souvent due au T790M. L’analyse moléculaire des cellules tumorales cir- culantes ou de l’ADN libre des cellules peut fournir une stratégie pour surveiller les changements dans les génotypes tumoraux et le développement de mutations résistantes aux médicaments pendant le traitement. Une étude a révélé que le T790M était détectable dans les biopsies tumorales avant traitement et dans les cellules tumorales circulantes pendant le traitement et que les mutations T790M étaient associées à une réduction de la SSP (7,7 contre 16,5 mois), et qu’une augmentation du nombre de cellules présentant des mutations T790M était corrélée à la progression de la maladie.21
Plusieurs essais portant sur les TKI de l’EGFR en première ligne sont en cours et les résultats sont à venir. Ces essais contribueront à clarifier l’utilisation optimale des TKI dans le CBNPC à mutation positive de l’EGFR, et les études futures aborderont la question du séquençage approprié de la thérapie pour fournir les meilleurs résultats aux patients. Le calendrier des inhibiteurs de l’EGFR de troisième génération, comme l’utilisation plus précoce de l’osimertinib, conduira probablement à de nouveaux mécanismes de résistance, l’émergence de la mutation C797S de l’EGFR en est un exemple.22 Des études supplémentaires pour comprendre ces mécanismes et les thérapies pour surmonter la résistance seront nécessaires.
Affiliations des auteurs : Emily A. Barber est à l’Université de Californie, Irvine, et Karen L. Reckamp est au City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Divulgations des auteurs : Karen Reckamp révèle qu’elle a fourni des services de consultante à Amgen, Ariad, Astellas, Nektar, et a reçu un soutien à la recherche (à l’institution) de la part d’Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Adresser la correspondance à : Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. téléphone : (626) 256-4673,
fax : (626) 301-8233 ; courriel : [email protected]

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