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EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans la notice :

• Surdosage accidentel d’opioïdes
• Réactions au site d’injection
• Succès précipité aux opioïdes
• Hépatotoxicité
• Dépression et suicidalité.
• Pneumonie éosinophile
• Réactions d’hypersensibilité

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Dans l’ensemble des essais contrôlés et non contrôlés réalisés au cours du développement de VIVITROL avant sa commercialisation, plus de 1100 patients présentant une dépendance à l’alcool et/ou aux opiacés ont été traités par VIVITROL. Environ 700 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, et plus de 400 pendant 1 an ou plus.

Evénements indésirables menant à l’abandon du traitement

Dépendance à l’alcool

Dans les essais contrôlés de 6 mois ou moins chez les patients alcooliques, 9 % des patients alcooliques traités par VIVITROL ont abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable, comparativement à 7 % des patients alcooliques traités par placebo. Les événements indésirables qui ont entraîné un plus grand nombre d’abandons dans le groupe VIVITROL 380 mg que dans le groupe traité par placebo ont été les suivants : réactions au point d’injection (3 %), nausées (2 %), grossesse (1 %), céphalées (1 %) et événements liés au suicide (0,3 %). Dans le groupe placebo, 1 % des patients ont abandonné le traitement en raison de réactions au site d’injection et 0 % des patients ont abandonné le traitement en raison des autres événements indésirables.

Dépendance aux opiacés

Dans un essai contrôlé de 6 mois, 2 % des patients dépendants aux opiacés traités par VIVITROL ont abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable, contre 2 % des patients dépendants aux opiacés traités par placebo.

Effets indésirables fréquents

Dépendance à l’alcool

Le tableau 1 présente la liste de tous les effets indésirables cliniques apparus en cours de traitement, indépendamment de la causalité, survenant chez ≥5% des patients présentant une dépendance à l’alcool, pour lesquels l’incidence était plus élevée dans le groupe VIVITROL combiné que dans le groupe placebo. Une majorité de patients traités par VIVITROL dans les études cliniques ont présenté des effets indésirables d’intensité maximale « légère » ou « modérée ».

Tableau 1 : Effets indésirables apparus en cours de traitement (Réactions observées chez ≥5% des patients alcoolodépendants traités par VIVITROL et survenant plus fréquemment dans le groupe VIVITROL combiné que dans le groupe placebo)

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Système corporel	Effet indésirable / Terme préféré	Placebo		Naltrexone pour suspension injectable à libération prolongée.
		N=214		400 mg N=25		380 mg N=205		190 mg N=210		Tout N=440
		N	%	N	%	N	%	N	%	N	%
Troubles gastro-intestinaux	Nausea	24	11	8	32	68	33	53	25	129	29
	Vomissement NOS	12	6	3	12	28	14	22	10	53	12
	Diarrhéea	21	10	3	12	27	13	27	13	57	13
	Douleur abdominaleb	17	8	4	16	23	11	23	11	50	11
	Bouche sèche	9	4	6	6	24	10	5	8	4	24	5
Infections &Infestations	Pharyngitec	23	11	0	0	22	11	35	17	57	13
Troubles psychiatriques	Insomnie, trouble du sommeil	25	12	2	8	29	14	27	13	58	13
	Anxiétéd	17	8	2	8	24	12	16	8	42	10
	Dépression	9	4	0	0	17	8	7	3	24	5
Troubles généraux &État du site d’administration	Tout ISR	106	50	22	88	142	69	121	58	285	65
	Sensibilité au point d’injection	83	39	18	72	92	45	89	42	199	45
	Induration du site d’injection	18	8	7	28	71	35	52	25	130	30
	Douleur au point d’injection	16	7	0	0	34	17	22	10	56	13
	Autres ISR (principalement nodules, tuméfaction)	8	4	8	32	30	15	16	8	54	12
	Péril au site d’injection	0	0	0	0	21	10	13	6	34	8
	Ecchymose au point d’injection	11	5	0	0	14	7	9	4	23	5
	Etat asthénique	26	12	3	12	47	23	40	19	90	20
Musculosquelettique &Troubles du tissu conjonctif	Arthralgie, arthrite, raideur articulaire	11	5	1	4	24	12	12	6	37	9
	Douleurs dorsales, Raideur du dos	10	5	1	4	12	6	14	7	27	6
	Crampes musculairesf	3	1	0	0	16	8	5	2	21	5
Troubles de la peau &Troubles du tissu sous-cutané	Rashg	8	4	3	12	12	6	10	5	25	6
Troubles du système nerveux	Maux de tête	39	18	9	36	51	25	34	16	94	21
	Etourdissements, syncope	9	4	4	16	27	13	27	13	58	13
	Somnolence, sédation	2	1	3	12	8	4	9	4	20	5
Métabolisme &Troubles de la nutrition	Anorexie, appétit diminué NOS, trouble de l’appétit NOS	6	3	5	20	30	14	13	6	48	11
a) Inclut les termes préférés : diarrhée NEC ; selles fréquentes ; troubles gastro-intestinaux ; selles molles b) Comprend les termes préférés : douleur abdominale NEC ; douleur abdominale supérieure ; inconfort de l’estomac ; douleur abdominale inférieure c) Comprend les termes préférés : nasopharyngite ; pharyngite streptococcique ; pharyngite NEC d) Comprend les termes préférés : anxiété NEC ; anxiété aggravée ; agitation ; trouble obsessionnel compulsif ; attaque de panique ; nervosité ; stress post-traumatique e) Comprend les termes préférés : malaise ; fatigue (ces deux-là constituent la majorité des cas) ; léthargie ; léthargie f) Comprend les termes préférés : crampes musculaires ; spasmes ; oppression ; contractions ; raideur ; rigidité g) Inclut les termes préférés : éruption cutanée NOS ; éruption papulaire ; éruption thermique h) Inclut les termes préférés : céphalée NOS ; céphalée sinusale ; migraine ; céphalées fréquentes

Dépendance aux opioïdes

Dans l’étude ouverte d’innocuité à long terme menée aux États-Unis, les effets indésirables couramment signalés chez les patients dépendants des opioïdes dans l’étude étaient semblables aux événements couramment observés chez les populations dépendantes de l’alcool dans les essais cliniques sur VIVITROL, comme l’indique le tableau 1, ci-dessus. Par exemple, des réactions au point d’injection de tous types, des nausées et des diarrhées sont survenues chez plus de 5 % des patients sous VIVITROL dans l’étude ouverte. En revanche, 48 % des patients dépendants des opioïdes ont présenté au moins un événement indésirable dans le système organique « Infections et infestations ». Les effets indésirables/termes préférés de rhinopharyngite, d’infection des voies respiratoires supérieures, d’infection des voies urinaires et de sinusite ont été le plus souvent rapportés.

Dans l’étude contrôlée par placebo menée en Russie chez des patients dépendants des opioïdes, la fréquence globale des effets indésirables était plus faible que dans la population américaine décrite ci-dessus. Le tableau 2 énumère les effets indésirables cliniques apparus en cours de traitement, indépendamment de la causalité, survenant chez ≥2% des patients dépendants aux opiacés, pour lesquels la fréquence était plus élevée dans le groupe VIVITROL que dans le groupe placebo. Tous les événements indésirables ont été évalués comme ayant une intensité maximale de  » légère  » ou  » modérée « . »

Tableau 2 : Traitement -émergents du traitement (événements survenus chez ≥2% des patients présentant une dépendance aux opiacés traités par VIVITROL et survenant plus fréquemment dans le groupe VIVITROL que dans le groupe groupe placebo)

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Système organique	Evénement indésirable / Terme préféré	Placebo N=124		VIVITROL 380 mg N=126
		n	%	n	%
Investigations	Alanine aminotransférase augmentée	7	6	16	13
	Aspartate aminotransférase augmentée	3	2	13	10
	Gamma- glutamyltransférase augmentée	4	3	9	7
Infections et infestations	Nasopharyngite	3	2	9	7
	Influenza	5	4	6	5
Troubles psychiatriques	Insomnie	1	1	8	6
Troubles vasculaires	Hypertension	4	3	6	5
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Douleurs au site d’injection	1	1	6	5
Troubles gastro-intestinaux	Maux de dents	2	2	5	4
Troubles du système nerveux	Maux de tête	3	2	4	3

Tests de laboratoire

Nombre d’éosinophiles

Dans les essais cliniques, les sujets sous VIVITROL ont présenté une augmentation du nombre d’éosinophiles par rapport aux sujets sous placebo. Avec l’utilisation continue de VIVITROL, la numération des éosinophiles est revenue à la normale sur une période de plusieurs mois.

Nombre de plaquettes

VIVITROL 380 mg a été associé à une diminution du nombre de plaquettes. Dans les essais cliniques, les patients alcooliques traités par VIVITROL ont présenté une diminution maximale moyenne de la numération plaquettaire de 17,8 x 103/μL, contre 2,6 x 103/μL chez les patients sous placebo.

Après 24 semaines de traitement, les patients dépendants des opioïdes traités par VIVITROL ont présenté une diminution maximale moyenne de la numération plaquettaire de 62,8 x 103/μL, contre 39,9 x 103/μL chez les patients sous placebo. Dans les essais contrôlés randomisés, VIVITROL n’a pas été associé à une augmentation des effets indésirables liés aux saignements.

Élévations des enzymes hépatiques

Dans les essais contrôlés à court terme, chez les patients alcooliques, l’incidence des élévations de l’ASAT associées au traitement par VIVITROL était similaire à celle observée avec le traitement oral par la naltrexone (1.5 % chacun) et légèrement supérieure à celle observée avec le traitement par placebo (0,9 %).

Dans l’essai contrôlé de 6 mois mené chez des sujets dépendants des opiacés, 89 % avaient un diagnostic de base d’infection par l’hépatite C et 41 % avaient un diagnostic de base d’infection par le VIH. Des élévations des taux d’enzymes hépatiques (ALT, AST et GGT) ont été fréquemment observées ; elles ont été plus fréquemment rapportées comme événements indésirables dans le groupe VIVITROL 380 mg que dans le groupe placebo. Les patients ne pouvaient pas participer à cet essai s’ils présentaient une valeur initiale d’ALT ou d’AST supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Dans cette étude, les patients traités par VIVITROL ont été plus nombreux à présenter une élévation des transaminases supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale que les patients traités par placebo. Des élévations dépassant trois fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 20 % des patients traités par VIVITROL, comparativement à 13 % des patients sous placebo. Le passage de l’AST à plus de trois fois la limite supérieure de la normale était également plus fréquent dans le groupe VIVITROL (14 %) que dans le groupe placebo (11 %). Les patients dépendants des opiacés traités par VIVITROL ont présenté une augmentation maximale moyenne des taux d’ALT par rapport aux valeurs initiales de 61 UI/L, contre 48 UI/L chez les patients sous placebo. De même, pour l’AST, les patients dépendants aux opiacés traités par VIVITROL ont connu une augmentation maximale moyenne par rapport aux taux initiaux d’AST de 40 UI/L, contre 31 UI/L chez les patients sous placebo.

Créatinine phosphokinase

Dans des essais contrôlés à court terme chez des patients alcooliques, un plus grand nombre de patients traités par VIVITROL 380 mg (11 %) et par la naltrexone orale (17 %) sont passés d’un taux de créatinine phosphokinase (CPK) normal avant le traitement à un taux de CPK anormal à la fin des essais, comparativement aux patients sous placebo (8 %). Dans les essais ouverts, 16 % des patients traités pendant plus de 6 mois ont présenté une augmentation de la CPK. Dans les groupes naltrexone orale et VIVITROL 380 mg, les anomalies de la CPK se situaient le plus souvent entre 1 et 2 x LSN. Toutefois, on a signalé des anomalies de la CPK atteignant 4 fois la limite supérieure de la normale dans le groupe naltrexone oral et 35 fois la limite supérieure de la normale dans le groupe VIVITROL 380 mg. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence entre les groupes placebo et naltrexone (orale ou injectable) en ce qui concerne les proportions de patients présentant une valeur de CPK au moins trois fois supérieure à la limite supérieure de la normale. Aucun facteur autre que l’exposition à la naltrexone n’a été associé aux élévations de CPK.

Plus de patients dépendants aux opiacés traités par VIVITROL 380 mg (39 %) sont passés d’un taux de créatinine phosphokinase (CPK) normal avant le traitement à un taux de CPK anormal pendant l’étude, par rapport aux patients traités par placebo (32 %). On a rapporté des anomalies de CPK atteignant 41,8 x ULN dans le groupe placebo et 22,1 x ULN dans le groupe VIVITROL 380 mg.

Autres événements observés au cours des études cliniques sur VIVITROL

Voici une liste des effets indésirables apparus au cours du traitement, rapportés par des sujets alcooliques et/ou dépendants aux opiacés traités par VIVITROL dans toutes les études cliniques. Cette liste ne comprend pas les événements déjà énumérés dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l’étiquetage, les événements pour lesquels une cause médicamenteuse était éloignée, les événements qui étaient si généraux qu’ils n’étaient pas informatifs et les événements rapportés une seule fois qui n’avaient pas une probabilité substantielle de mettre la vie en danger de façon aiguë.

Troubles du système sanguin et lymphatique – lymphadénopathie (y compris adénite cervicale), augmentation du nombre de globules blancs

Troubles cardiaques – angine de poitrine, angine instable, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, athérosclérose coronarienne, infarctus du myocarde, palpitations

Troubles oculaires – conjonctivite, vision trouble

Troubles gastro-intestinaux – gêne abdominale, colite, constipation, flatulences, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gastro-intestinale, hémorroïdes, pancréatite aiguë, iléus paralytique, abcès périrectal

Troubles généraux et anomalies au site d’administration – douleur thoracique, oppression thoracique, frissons, œdème du visage, irritabilité, léthargie, pyrexie, rigidité

Troubles hépatobiliaires – cholécystite aiguë, cholélithiase

Troubles du système immunitaire – allergie saisonnière, réaction d’hypersensibilité (y compris œdème angioneurotique et urticaire)

Infections et infestations – bronchite, gastro-entérite, laryngite, pneumonie, sinusite, abcès dentaire, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, maladie VIH avancée chez les patients infectés par le VIH

Investigations – poids diminué, poids augmenté

Troubles du métabolisme et de la nutrition – augmentation de l’appétit, déshydratation, épuisement par la chaleur, hypercholestérolémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif – raideur articulaire, spasmes musculaires, myalgie, douleur dans un membre

Troubles du système nerveux – anévrisme artériel cérébral, convulsions, troubles de l’attention, dysgueusie, déficience mentale, migraine, accident vasculaire cérébral ischémique, paresthésie

Grossesse, puerpéralité et affections périnatales – avortement manqué

Troubles psychiatriques – rêves anormaux, agitation, syndrome de sevrage alcoolique, humeur euphorique, délire, baisse de la libido

Respiratoire, Thoraciques et médiastinaux – bronchopneumopathie chronique obstructive, dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, congestion des sinus

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané – sueurs nocturnes, prurit, augmentation de la transpiration

Troubles vasculaires – thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, embolie pulmonaire

Expérience post-commercialisation

Effets indésirables suite à l’auto-administration par le patient

Des effets indésirables incluant des réactions au site d’injection et un sevrage précipité en opioïdes entraînant des conséquences graves, y compris une hospitalisation, ont été rapportés suite à l’auto-administration de VIVITROL par le patient. VIVITROL doit être préparé et administré par un professionnel de santé.

Réactions d’hypersensibilité incluant l’anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité incluant l’anaphylaxie ont été rapportées lors de la surveillance post-commercialisation.

Rapports d’autres produits médicamenteux intramusculaires contenant des microsphères de polylactide-co-glycolide (PLG)

Occlusion de l’artère rétinienne

Une occlusion de l’artère rétinienne après injection d’un autre produit médicamenteux contenant des microsphères de polylactide-coglycolide (PLG) a été rapportée très rarement au cours de la pharmacovigilance. Cet événement a été rapporté en présence d’une anastomose artério-veineuse anormale. Aucun cas d’occlusion de l’artère rétinienne n’a été signalé au cours des essais cliniques sur VIVITROL ou de la surveillance post-commercialisation. VIVITROL doit être administré par injection intramusculaire (IM) dans le muscle fessier, et des précautions doivent être prises pour éviter toute injection par inadvertance dans un vaisseau sanguin .

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Vivitrol (Naltrexone XR Inj)

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