Az aszpirin számos kardiovaszkuláris esemény elleni hatásmechanizmusa is magyarázatot adhat a terápiával szembeni rezisztenciára.
Feliratkozás
Kattintson ide az e-mail értesítések kezeléséhez
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Az Aspirin homeosztázisra gyakorolt hatása jól ismert. Az alacsony dózisú aszpirin (acetilszalicilsav, 81 mg) gátolja a Cox-1 enzimet, amely a trombocita aggregációhoz szükséges tromboxán A-2-t termeli.
“Az aszpirin mint véralvadásgátló elsődleges hatása feltehetően a vérlemezkék működését érinti; az aszpirin azonban gyulladáscsökkentő is” – mondta Kenneth Mann, PhD, a Vermonti Egyetem biokémiai tanszékének professzora.
Kevésbé egyértelműek azok az egyéb módszerek, amelyek révén az aszpirin véralvadásgátlóként hat. A Blood című folyóiratban megjelent áttekintő cikkben Mann, Anetta Undas, MD, PhD és munkatársai áttekintést adtak az aszpirin egyéb lehetséges antitrombotikus tulajdonságairól.
Thrombinképződés
A thrombin (aktivált II. faktor ), egy szerin proteáz, a fibrinogént oldhatatlan fibrinszálakká alakítja át. A fibrin, egy fehérje, keresztkötéseket hoz létre a XIII. faktor enzimmel (a fibrint stabilizáló FXIII faktorral), és a vérlemezkékkel egyesülve vérrögöt képez.
Mikrovaszkuláris sérülési modellekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin napi 30 mg-os adagban, egy héten keresztül adagolva csökkentette a trombinképződést egészséges betegeknél. A magasabb dózisú aszpirin (75 mg és 300 mg) hasonlóan csökkentette a trombinmarkerek koncentrációját, akárcsak az aszpirinkezelést követő egyszeri 500 mg-os adag. Ez a trombinszint-csökkentő hatás egészséges egyéneknél és a koszorúér-betegség fokozott kockázatával rendelkező betegeknél is kimutatható volt.
A hétnapos, alacsony dózisú (75 mg) aszpirinkúra lassabb prothrombin-fogyasztással (29%-kal), trombinképződéssel (27,2%-kal) és prothrombináz-képződéssel (29%-kal) járt a mikrovaszkuláris sérülés helyén.
Az aszpirin lassította az FXIII trombin általi aktiválódását is, és csökkentette az FXIII hasadás maximális sebességét. A kutatók rámutattak, hogy a nagy dózisú aszpirin plazma- és véralvadásra gyakorolt közvetlen hatásait in vitro vizsgáló tanulmányok vegyes eredményeket hoztak.
A szöveti faktor gátlása
A szubendotheliumban exponált/exprimált szöveti faktor expozíciója in vivo véralvadást vált ki. A kutatók szerint a vizsgálatok arra utalnak, hogy az aszpirin gátolhatja az exponált/exprimált szöveti faktor szintézisét a monocitákban és csökkentheti a szöveti faktor expresszióját az artheoszklerotikus plakkokban.
“A gyulladásos és a véralvadási folyamatok összekapcsolódnak; például a szöveti faktor fehérje a gyulladásos válaszhoz és a véralvadáshoz is kapcsolódik, és a szöveti faktor a véralvadási rendszer elsődleges iniciátora” – mondta Mann egy interjúban.
“A krónikus aszpirin adásának gyulladáscsökkentő hatása valószínűleg a vérkeringésben lévő gyulladásos sejtek szöveti faktor prezentációját is lecsökkenti. Emellett potenciálisan megváltoztatja az érrendszeri endotélsejtek szöveti faktor prezentációját is. A gyulladás-koagulációs folyamatok aktívan vizsgált területek. Remélhetőleg az összefüggések a következő néhány évben a technológiák javulásával feloldódnak” – mondta.
Polymorfizmusok és fibrin
Amikor az aszpirin gátolja a trombin termelődését, ezt követően gátolja a fibrin képződését az artériák falán, így megszakítva a vérzéscsillapítást. A fibrinbe kerülve az aszpirin zavarhatja az FXIII aktiválódását és működését, mivel a fibrinogén és a fibrin körülbelül 100-szorosára fokozza az FXIII aktiválódását. Az aszpirin által befolyásolt genetikai polimorfizmusok következésképpen megváltoztathatják a fibrinhálózat stabilitását.
A Val34Leu polimorfizmus az FXIII A-láncában az Arg37-Glyl38 trombinhasadási hely közvetlen közelében található. Felvetődött, hogy ez a mutáció a relatív helyzete miatt befolyásolhatja az FXIII aktiválódását. A kutatók kimutatták, hogy napi 75 mg aszpirin hétnapos adagolása nagyobb mértékben gátolja az FXIII aktiválódását a LEU34-pozitív egészséges betegeknél, mint a Val34Val genotípussal rendelkező betegeknél.
Mann és munkatársai idézték az FXIII Val34Leu mutáció három allélváltozatával rendelkező egészséges egyének fibrinrög tulajdonságainak vizsgálatát 300 mg aszpirin előtt és után. Négy óra elteltével a LEU34 alléllal rendelkező betegek szignifikánsan nagyobb rögpermeabilitást mutattak, bár a permeabilitás a Val34Leu polimorfizmussal összefüggésben valamennyi betegnél bizonyos mértékben nőtt.
A kutatók szerint az aszpirin nagyobb mértékben változtatja meg a fibrin keresztkötését a LEU34 alléllal rendelkező egyéneknél, mint a Val34Val genotípussal rendelkező egyéneknél. Ezért a kutatók szerint farmakogenetikai összefüggés állhat fenn az aszpirin antitrombotikus hatása és az FXIII LEU34 allél jelenléte között.
A B3-integrin gén, a PIA1A2 közös polimorfizmusa modulálhatja az aszpirinnel kapcsolatos változások hatását a trombinképződésben. A vizsgálatok a PI*A2 alléllal rendelkező, aszpirinnel kezelt betegeknél csökkent trombocitaaggregációt találtak.
A moduláció egyéb módszerei
In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a fibrinogén acetilálódik nagy dózisú aszpirin (650 mg 12 óránként) adása esetén. In vivo a fibrinogén acetilációja megváltoztatja a szerkezetét, ezáltal a későbbi vérrög tulajdonságait. A naponta kétszer 650 mg aszpirint szedő egyéneknél a fibrinogén acetilálódásának mértéke fordítottan korrelált a vérröglízis idejével. Más vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin megváltoztatja a fibringél porozitását és befolyásolja a vérrög permeabilitását.
Az aszpirin és a koleszterin
A kutatók pozitív korrelációt észleltek az összkoleszterin vagy az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin és az aszpirin beadása után keletkező trombin mennyisége között. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a napi 75 mg aszpirin csak azoknál a betegeknél csökkentette a trombinképződést, akiknek az összkoleszterinszintje 200 mg/dl alatt volt. A 200 mg/dl és 250 mg/dl közötti összkoleszterinszintű betegeknél úgy tűnt, hogy a kis dózisú aszpirin nem csökkenti a trombinképződést. A napi 300 mg aszpirin azonban 240 mg/dl alatti összkoleszterinszintű és 155 mg/dl alatti LDL-koleszterinszintű betegeknél gátolta a trombinképződést.
A kutatók szerint elegendő bizonyíték áll rendelkezésre ahhoz a következtetéshez, hogy az aszpirin számos szinten befolyásolja a véralvadást, nem csupán a vérlemezkék működését. Az aszpirin csökkentheti a trombinképződést, és ezt követően befolyásolhatja a fibrintermelést. A kutatók szerint hatással lehet a fibrinogén acetilálására is, ami fokozott vérrögáteresztő képességet és lízist eredményez.
“A vér pro- és antikoagulációs fehérjéinek minőségi és mennyiségi tulajdonságai mind genetikai, mind környezeti tényezők miatt nagymértékben változékonyak a populáción belül. A vérlemezkék működése szintén nagymértékben változó” – mondta Mann. “Nem meglepő, hogy az aszpirin differenciált védőhatása a teljes populációban megfigyelhető”.
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az aszpirin ezen további véralvadásgátló hatásai egyre fontosabbak, mivel az aszpirint egyre szélesebb körben alkalmazzák az antitrombotikus terápiában. – Carey Cowles
Szerkesztői megjegyzés: Ezek a fontos eredmények betekintést nyújtanak azokba a korábbi megállapításokba, amelyek szerint az aszpirin véralvadásgátló hatása páviánokban jelentősen felerősödik, ha naponta többször adják be. Ez megmagyarázhatatlan volt, ha csak az aszpirin trombocita funkcióra gyakorolt irreverzibilis hatását vettük figyelembe. Ezen túlmenően a cikkben áttekintett adatok azt sugallják, hogy az aszpirinnek a “bébi aszpirinben lévőnél nagyobb dózisú, naponta többször adott aszpirint kellene megfontolni az ateroszklerózis-profilaxisban. – Dr. Harry S. Jacob, MD
További információ: Dr. Harry S. Jacob, MD
További információ: dr:
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.
Feliratkozás
Kattintson ide az e-mail értesítések kezeléséhez
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio