By Leave a Comment on Az EGFR mutáns tüdőrák kezdeti kezelési stratégiái

Bevezetés

A tüdőrák világszerte a rák okozta halálozás vezető oka mind a férfiak, mind a nők körében.1 Az előrehaladott, epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutáns nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiket tirozinkináz-gátlókkal (TKI), mint például a gefitinib, erlotinib és afatinib kezelnek, jobb progressziómentes túlélést (PFS) mutatnak a standard kemoterápiához képest első vonalbeli kezelésként.2-5 Sajnos a betegeknél többféle módon alakul ki rezisztencia, beleértve a szerzett EGFR-mutációkat, mint például a T790M.6 E rezisztencia leküzdésére második és harmadik generációs EGFR TKI-ket fejlesztettek ki. A rezisztencia kialakulásának megelőzése vagy késleltetése érdekében számos stratégiát vizsgáltak, például a nagy dózisú impulzusok kombinációját alacsony dózisú folyamatos EGFR TKI-terápiával vagy a bypass jelátviteli útvonalak együttes célzását, mint például az EGFR és a MET együttes gátlása.7 A harmadik generációs TKI-k kifejlesztése javította a betegek eredményeit, azonban a terápiás rezisztencia még mindig előfordul. A terápiás lehetőségek bővülésével a rendelkezésre álló adatokat kell figyelembe venni a frontvonalbeli kezelés kiválasztásakor.

A jelenlegi lehetőségek az első vonalbeli terápiára

Az EGFR TKI-k az EGFR mutáns tüdő metasztatikus betegeinek frontvonalbeli terápiájává váltak. E kezelési lehetőségek közötti különbségtételhez szükséges az elvégzett vizsgálatok értékelése.
Az IPASS vizsgálat élen járt a területen, és egy randomizált, 3. fázisú vizsgálat volt, amely 1217, korábban nem kezelt, soha vagy enyhén volt dohányos,
előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, de EGFR-mutációt nem igénylő betegnél hasonlította össze a gefitinibet a karboplatinnal és a paclitaxellel. A fő végpont a PFS volt, és 12 hónap után a PFS a gefitinib esetében 24,9%, a karboplatin/paclitaxel esetében 6,7% volt. Az EGFR-mutációval rendelkező betegek alcsoportjában a PFS szignifikánsan hosszabb volt azoknál, akik gefitinibet kaptak.2 Fontos, hogy az EGFR-mutáció nélküli betegeknél a kemoterápia hatására javult a PFS, ami kiemeli az aktiváló EGFR-mutációk molekuláris vizsgálatának fontosságát.
Egy randomizált, fázis 3 vizsgálatban a gefitinibet hasonlították össze a karboplatin/paclitaxellel korábban kezeletlen, EGFR-mutációval rendelkező metasztatikus NSCLC-s betegeknél.8 Az első 200 beteg elemzése kimutatta, hogy a PFS szignifikánsan hosszabb volt a gefitinib csoportba tartozó betegeknél, ami a korai befejezéshez vezetett. A gefitinib-csoportban a PFS mediánja 10,8 hónap volt, szemben a kemoterápiás csoport 5,4 hónapjával, és a válaszadási arány magasabb, 73,7% volt, szemben a 30,7%-kal.
A gefitinib és a ciszplatin plusz docetaxel összehasonlító harmadik vizsgálat hasonló eredményeket hozott.9 Ebben a randomizált, 3. fázisú vizsgálatban 177, korábban kezeletlen, IIIB/IV. stádiumú, EGFR-mutációval diagnosztizált NSCLC-vel vagy posztoperatív recidívával rendelkező beteg vett részt, és elsődleges végpontként a PFS-t értékelte. A gefitinib csoportban szignifikánsan hosszabb volt a medián PFS a ciszplatin plusz docetaxel csoporthoz képest (9,2 vs. 6,3 hónap).
Egy randomizált, fázis 3 vizsgálatban 165 IIIB/IV stádiumú, EGFR-mutációval rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegnél hasonlították össze az erlotinibet a karboplatin/gemcitabinnal.5 A PFS elemzésébe az erlotinib csoportban 82, a kemoterápiás csoportban 72 beteg került be. A PFS mediánja szignifikánsan hosszabb volt az erlotinibbal kezelt betegeknél, mint a kemoterápiával kezelteknél (13,1 vs. 4,6 hónap).

Az EURTAC vizsgálatban egy randomizált, 3. fázisú vizsgálatban az EGFR-mutációval rendelkező, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében az erlotinibot hasonlították össze a platinaalapú kemoterápiával.10 Ebben a vizsgálatban 86 beteg kapott erlotinibot és 87 kapott standard kemoterápiát. Az előre tervezett időközi elemzés azt mutatta, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot, és a felvételt leállították. A medián PFS az erlotinib csoportban 9,7 hónap volt, míg a kemoterápiás csoportban 5,2 hónap.
A LUX-Lung 3 vizsgálat egy randomizált, fázis 3 vizsgálat volt, amely az afatinibot pemetrexed/cisplatinnal hasonlította össze korábban
nem kezelt, EGFR-pozitív, IIIB/IV stádiumú NSCLC-s betegeknél.3 A vizsgálatba 345 beteget vontak be, akiket véletlenszerűen 2:1 arányban osztottak be, és EGFR-mutáció (exon 19 deléció, L858R vagy egyéb) szerint rétegeztek. A PFS mediánja 11,1 hónap volt az afatinib csoportban és 6,9 hónap a kemoterápiás csoportban. Az exon 19 delécióval és L858R delécióval rendelkező betegeknél a medián PFS az afatinib esetében 13,6 hónap, a kemoterápia esetében 6,9 hónap volt. A LUX-Lung 6 vizsgálatban 364, korábban kezeletlen, EGFR-mutáció-pozitív, IIIB/IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteget randomizáltak, hogy 2:1 arányban afatinibot (242 beteg) vagy gemcitabin-ciszplatint (122 beteg) kapjanak, és a betegeket EGFR-mutáció (exon 19 deléció, L858R vagy egyéb) szerint rétegezték.4 Az afatinib csoportban a medián PFS 11,0 hónap és 5 hónap volt.6 hónap a gemcit- abin-ciszplatin csoportban.
A LUX-Lung 33 és LUX-Lung 64 összevont elemzése a 709 randomizált betegből 631-et tartalmazott, és az exon 19 mutációval (n = 355) és exon 21 mutációval (n = 276) rendelkező betegek teljes túlélését (OS) értékelte.11 Az OS az afatinib csoportban a del19-pozitív tumorokban szignifikánsan hosszabb volt, mint a kemoterápiás csoportban (31,7 vs. 20,7 hónap). Az EGFR L858R-pozitív tumorral rendelkező betegek esetében nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportonként. Ez a vizsgálat azt mutatta, hogy a del19 EGFR-mutációval rendelkező betegek esetében az OS javult az afatinib-csoportban.11
A LUX-Lung 7 vizsgálat egy randomizált 2B fázisú vizsgálat volt, amely összehasonlította az afatinib vagy a gefitinib első vonalbeli kezelését EGFR-mutációval rendelkező, IIIB/IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél.12 A vizsgálatban 160 beteg kapott afatinibet és 159 beteg kapott gefitinibet a betegség progressziójáig. A PFS az afatinib esetében 11,0 hónap, a gefitinib esetében 10,9 hónap volt, a kezelés sikertelenségéig eltelt medián idő

az afatinib esetében 13,7 hónap, a gefitinib esetében 11,5 hónap volt, és az eredmények statisztikailag szignifikánsak voltak. Továbbá a túlélés az afatinib mellett 27,9 hónapra nőtt a 24,5 hónappal szemben, de az eredmény nem volt szignifikáns.13

A jelenlegi frontvonalbeli lehetőségek az afatinib, az erlotinib és a ge- fitinib az EGFR-mutáns NSCLC-s betegeknél jobb eredményeket kínálnak a standard kemoterápiához képest. A toxicitások kezelhetőek, és leggyakrabban kiütések, bőr- és bőrtoxicitás, valamint hasmenés fordul elő.2-5 A betegek előnyei ellenére a progresszió változatlanul bekövetkezik, ezért olyan új stratégiákat kell mérlegelnünk, amelyek növelhetik a túlélést.=

Emerging Frontline Options

A betegek eredményeinek javításához kombinált terápiára vagy új generációs inhibitorokra lehet szükség, amelyek képesek megelőzni vagy legyőzni a rezisztencia-mechanizmusokat. A korai eredményekkel rendelkező stratégiák közé tartozik az erlotinib és bevacizumab, az afatinib és cetuximab, valamint az osimertinib kombinációja az EGFR-mu- táns NSCLC első vonalbeli terápiájaként, és más szerek és kombinációk vizsgálata folyamatban van.
A 154, IIIB/ IV. stádiumú vagy recidiváló, nem szivacsos NSCLC-ben szenvedő, EGFR-mutációval rendelkező, előrehaladott betegségre vonatkozó korábbi terápia nélküli, randomizált, fázis 2 vizsgálatban az erlo- tinib önmagában és az erlotinib plusz bevacizumab összehasonlítása történt.14 A medián PFS 16,0 hónap volt az erlotinib plusz bevacizumab csoportban és 9,7 hónap az erlotinib önmagában csoportban. További vizsgálatok folynak ezen eredmények megerősítésére és a toxicitások értékelésére.
Az ozimertinib, egy harmadik generációs EGFR TKI, a T790M mutáció megjelenése miatt EGFR TKI-rezisztenciában szenvedő betegek kezelésére engedélyezett, és több mint
50%-os objektív válaszarányt (ORR) mutatott.15 Azzal a hipotézissel, hogy az ozimertinib korai kezelése megakadályozhatja a T790M mint rezisztencia mechanizmus megjelenését és javíthatja a PFS-t, az osimertinibet első vonalbeli kezelésként alkalmazó kohorszokat vizsgáltak. Az eredeti AURA-vizsgálat 2 fázis-1-es bővítési kohorszából 60 beteg kapott napi 80 mg (n = 30) vagy napi 160 mg (30 beteg) osimertinibet első vonalbeli terápiaként. Az ORR 77% volt. A medián PFS 19,3 hónap volt a 160 mg-os dózis esetében, a 80 mg-os dózis esetében még nem érték el.16 Ezek a korai adatok ígéretesek, és egy fázis 3 vizsgálat (FLAURA) vizsgálja az osimertinib hatékonyságát kezelés-naiv EGFR-mutáció-pozitív NSCLC-s betegeknél (NCT02296125).

Afatinib plusz cetuximab klinikai aktivitást mutatott EGFR-mutációval rendelkező, szerzett rezisztenciával rendelkező tüdőrákban a gefitinibhez vagy erlotinibhez képest, T790M mutációval és anélkül egy fázis 1b vizsgálatban.17 Ezt a kombinációt jelenleg az EGFR-mutáns NSCLC frontline terápiájaként vizsgálják (NCT02438722).
A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, beleértve a leptome- ningealis karcinomatózist, kihívást jelentenek az EGFR-mutáció-pozitív tüdőrákos betegeknél. Az agyon belüli progresszió gyakran a szisztémás tumornövekedés hiányában következik be a nem megfelelő gyógyszerkoncentráció miatt a CNS-ben. Az impulzusdózisú erlotinib tolerálhatónak bizonyult, miközben növeli az agyba való penetrációt.18,19 Egy 1. fázisú vizsgálatban heti kétszer 1200 mg-os impulzusdózisú erlotinibet vizsgáltak az 1. és 2. napon, majd 50 mg-ot a 3-7. napon EGFR-mutációval rendelkező, kezelésre nem hajlamos NSCLC-s betegeknél.20 A vizsgálat hasonló túlélést és válaszokat mutatott, mint a 3. fázisú vizsgálatokban, de a 34 bevont beteg közül egyiküknél sem volt progresszió a kezeletlen metasztázisban, vagy új CNS-metasztázisok alakultak ki a vizsgálat alatt. További vizsgálatokat terveznek a következő generációs EGFR-gátlók aktivitásának értékelésére CNS-metasztázisos betegeknél.

Jövőbeli irányok

Az EGFR TKI-k alkalmazása hatékony, de a betegeknél rezisztencia alakul ki, leggyakrabban a T790M miatt. A cirkuláló tumorsejtek vagy a sejtmentes DNS molekuláris elemzése stratégiát nyújthat a tumor genotípusában bekövetkező változások és a gyógyszerrezisztens mutációk kialakulásának nyomon követésére a kezelés során. Egy tanulmány szerint a T790M kimutatható volt a kezelés előtti tumorbiopsziákban és a kezelés alatt keringő tumorsejtekben, és a T790M mutációk csökkent PFS-sel (7,7 versus 16,5 hónap) jártak együtt, és a T790M mutációval rendelkező sejtek számának növekedése korrelált a betegség progressziójával.21
Az EGFR TKI-ket frontvonalban vizsgáló számos vizsgálat folyamatban van, és az eredmények hamarosan megjelennek. Ezek a vizsgálatok segítenek tisztázni a TKI-k optimális alkalmazását EGFR-mutáció-pozitív NSCLC-ben, és a jövőbeni tanulmányok foglalkozni fognak a terápia megfelelő sorrendjének kérdésével, hogy a betegek számára a legjobb eredményeket biztosítsák. A harmadik generációs EGFR-gátlók időzítése, például az osimertinib korábbi alkalmazása valószínűleg a rezisztencia új mechanizmusaihoz vezet, erre példa a C797S EGFR-mutáció megjelenése.22 További vizsgálatokra lesz szükség e mechanizmusok és a rezisztencia leküzdését célzó terápiák megértéséhez.
A szerzői kapcsolatok: Emily A. Barber a University of California, Irvine, Karen L. Reckamp pedig a City of Hope Comprehensive Cancer Center munkatársa.
A szerzők közlése: Karen Reckamp nyilvánosságra hozza, hogy tanácsadói szolgáltatásokat nyújtott az Amgen, Ariad, Astellas, Nektar számára, és kutatási támogatást kapott (az intézmény számára) az Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Adressz levelezési cím: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. phone: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected].

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib vagy karbo- platin-paclitaxel tüdő adenokarcinómában. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastat- ic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX- Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemother- apy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Az EGFR tirozin ki- náz inhibitorokkal szembeni szerzett rezisztencia esetén alkalmazott terápiás stratégiák. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekuláris útvonalak: a kinázgátlókkal szembeni rezisztencia és a terápiás stratégiák következményei. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus ciszplatin plus docetaxel az epidermális növekedési faktor receptor mutációit hordozó nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél (WJTOG3405): nyitott, randomizált 3. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard kemoterápia első vonalbeli kezelésként előrehaladott EGFR-mutáció-pozitív nem kissejtes tüdőrákban szenvedő európai betegek számára (EURTAC): multicentrikus, nyílt, randomizált 3. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cispla- tin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung ade- nocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomized, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-la- bel, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevaci- zumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomized, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 EGFR-gátlóval szemben rezisztens nem kissejtes tüdőrákban. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib mint EGFR-mutáció-pozitív előrehaladott NSCLC első vonalbeli kezelése: frissített hatékonysági és biztonsági eredmények két I. fázisú bővítési kohorszból. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mu- tant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. A nagy dózisú heti erlotinib terápiás koncentrációt ér el a liquorban és hatékony az epidermális növekedési faktor receptor mutáns tüdőrákból származó leptomeningeális metasztázisokban. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. “Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. EGFR-mutáns tüdőrákban szenvedő betegek EGFR-mutáns tüdőrákjának kezdeti kezeléseként alkalmazott heti kétszeres impulzusdózisú és napi alacsony dózisú erlotinib 1. fázisú vizsgálata. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.