Free Press

Az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) 1997-ben a glükózzavar két osztályát határozta meg: a károsodott éhgyomri glükóz (IFG; éhgyomri plazma glükóz 6.1-6,9 mmol/L ) és a cukorbetegség (éhomi plazma glükóz ≥7 mmol/L ), amelyek különböznek az Egészségügyi Világszervezet csökkent glükóztolerancia kategóriájától (éhomi plazma glükóz 6,1-7,6 mmol/L ).1,2

Az IFG valószínűleg gyakori glikémiás zavar az általános populációban, és prediabetikus állapotnak tekinthető.1 Az IFG-vel összefüggő halálozást különböző tanulmányokban vizsgálták, ellentmondásos eredményekkel, és ezt a kérdést soha nem vizsgálták más kockázati tényezők figyelembevétele mellett. A Funagata Diabetes Study3 szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy a csökkent glükóztolerancia a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezője, de az IFG nem. Ebben a vizsgálatban azonban a populáció és a halálesetek száma alacsony volt (3 szív- és érrendszeri betegségből eredő haláleset az IFG csoportban). Ezenkívül a vérnyomás szerepét nem vizsgálták ebben a tanulmányban. A DECODE tanulmánycsoportban4 a kihívás utáni hiperglikémiát kulcsfontosságú markernek tekintették az abnormális éhgyomri glükózzal rendelkező betegek halálozási kockázatának megítélésében, de a vérnyomás szerepét nem vizsgálták. Végül a Párizsi Prospektív Tanulmányban5 nem volt egyértelmű küszöbérték az éhomi glükózkoncentrációra vonatkozóan, amely felett a mortalitás meredeken emelkedett volna.

Figyelembe véve, hogy más kockázati tényezők kombinációja – valószínűleg a metabolikus szindrómán keresztül – döntő szerepet játszhat az IFG globális kockázatának meghatározásában,6 elemeztük az IFG prevalenciáját és az IFG, más kockázati tényezők, köztük a vérnyomás, valamint a 8 éves általános és szív- és érrendszeri (CVD) halálozás közötti összefüggéseket egy nagy, viszonylag alacsony szív- és érrendszeri kockázatú általános francia populációban.

Módszerek

Alanyok

A vizsgálatokat a Center d’Investigations Préventives et Cliniques-ben (IPC Center) végezték, amely a francia nemzeti egészségügyi rendszer (Sécurité Sociale, CNAM) által támogatott egészségügyi központ. Ez a központ minden dolgozó és nyugdíjas személy számára 5 évente ingyenes egészségügyi vizsgálatot biztosít, és Franciaország egyik legnagyobb ilyen jellegű orvosi központja, amely 1970 óta évente mintegy 20 000 vizsgálatot végez a Párizs környékén élők számára. Ebben a tanulmányban olyan adatokat elemeztünk, amelyek egy 69 833 egymást követő, ≥21 vagy ≤60 éves férfiakból álló populációt írnak le. Kizártuk a korábban cukorbetegség vagy magas vérnyomás miatt kezelt személyeket, azokat, akiknek a kórtörténetében koszorúér-betegség szerepelt, valamint azokat, akiknek az éhomi plazma glükózszintje <3,9 mmol/l vagy >6,9 mmol/l volt. Végül 63 443, 21 és 60 év közötti férfit vizsgáltak, akik 1982 és 1988 között az IPC központban egészségügyi szűrővizsgálaton vettek részt, beleértve az éhomi vércukormérést is.

A követéses vizsgálati időszak 1996 decemberében ért véget, és minden alanyt legalább 8 évig követtek. Az elhunyt alanyokat az Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE) halálozási nyilvántartásaiból azonosították, egy korábban részletesen ismertetett eljárás szerint.7 A halálozás okait a halotti bizonyítványokból vették. Ezeket az adatokat az INSERM halandósági osztálya (SC 8-as egység) szolgáltatta. A halálozási okokat a betegségek nemzetközi osztályozása (9. revízió) szerint kódolták. A különböző halálozási okok osztályozására a következő kódokat használták: 390-459 a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) okozta halálozásra és 430-439 a cerebrovaszkuláris halálozásra. Ezen eljárás alapján kohorszunkból 1083 személyt azonosítottak, akik a követési időszak alatt meghaltak (822 a normál éhgyomri glükóz csoportban és 261 az IFG csoportban), és közülük 171-en haltak meg CVD-ben (117 az NFG csoportban és 54 az IFG csoportban).

Adatok elemzése

Az éhgyomri vércukorszintet az Amerikai Diabetes Szövetség osztályozása alapján 2 csoportba sorolták:1 (1) NFG (éhgyomri plazma glükóz: 3,9-6 mmol/l ) és (2) IFG (éhgyomri plazma glükóz: 6,1-6,9 mmol/l ).

A nővér kézi vérnyomásmérővel mérte a jobb karon a fekvő vérnyomást. A 10 perces pihenőidő után háromszor mértük a vérnyomást, és az utolsó két mérés átlagát számoltuk ki. Az első és az ötödik Korotkoff-fázist a szisztolés (SBP) és a diasztolés vérnyomás (DBP) meghatározására használták. Mind az SBP-, mind a DBP-szinteket 3 csoportba sorolták. Az SBP-csoportok a következők voltak: <140 mm Hg, 140-159 mm Hg és ≥160 mm Hg. A DBP-csoportok a következők voltak: <90 mm Hg, 90-99 mm Hg és ≥100 mm Hg. A pulzusnyomást (PP) az SBP mínusz DBP értékeként határozták meg, és szintén 3 csoportba sorolták: <50 mm Hg, 50-64 mm Hg és ≥65 mm Hg.

A teljes plazma koleszterin- és trigliceridszintet Technicon SMA-12 készülékkel mértük, és folyamatos változóként elemeztük. A dohányzási státuszt a jelenlegi dohányzásra vonatkozó dichotóm (igen vagy nem) kérdéseket tartalmazó önkitöltős kérdőívvel értékelték.

Az SBP, DBP, PP, összkoleszterinszint, triglicerid, testtömegindex (BMI) és a dohányzási státusz összehasonlítása többváltozós elemzéssel történt, az életkorral való korrekció után. A teljes és a CVD-halálozás kockázati arányait (RR, 95%-os konfidenciaintervallum ) Cox-regressziós elemzéssel értékelték, az életkor, az összkoleszterinszint, a triglicerid, a BMI, a dohányzás és az SBP, DBP, PP vagy az NFG, IFG figyelembevételével. Minden statisztikai számítást és összehasonlítást a SAS statisztikai programmal (SAS Institute, Inc.) végeztünk.

Eredmények

A populációban 10 773 férfi (17,0%) szenvedett IFG-ben és 52 670 férfi NFG-ben. Az 1. táblázat összefoglalja a populáció jellemzőit a glükózzavar-státusz szerint. Az átlagos SBP, DBP, PP, összkoleszterinszint, a koleszterinszint >260 mg/dl aránya, trigliceridszint, BMI és a BMI >30kg/m2 aránya (kivéve a 21-30 éves korosztályban) szignifikánsan magasabb volt az IFG csoportban, mint az NFG csoportban. A jelenlegi dohányzás aránya szignifikánsan alacsonyabb volt az IFG csoportban, mint az NFG csoportban. Érdekes módon az IFG és NFG alanyok közötti különbségek függetlenek voltak a korosztálytól. A szocio-szakmai kategóriák a következők voltak: vezetők 54% versus 51%; alkalmazottak 24% versus 28%; munkásosztály 15% versus 11%; és egyéb 7% versus 10%, az IFG és NFG csoportokban.

A 2. táblázat összefoglalja a kóros SBP eloszlását, DBP-t és PP-t a glükózzavaros állapothoz kapcsolódóan. Az IFG alanyok több mint 25%-ának volt kóros SBP-értéke. Hasonló tendenciákat találtunk a DBP és a PP esetében is.

Az 1. ábra az IFG prevalenciáját mutatja életkor és SBP-szint szerint. Az IFG prevalenciája egyértelműen nőtt a szisztolés vérnyomás emelkedésével és az életkorral. 40 éves kor felett a 140 és 159 mm Hg közötti szisztolés vérnyomással rendelkező férfiak közel 30%-ának volt IFG-je.

A 3. táblázat a 8 éves összhalálozás és a CVD-halálozás nyers számát és százalékos arányát mutatja az egyes vérnyomás- és glikémiás státuszcsoportokban. Az IFG az összhalálozás és a CVD-halálozás megnövekedett kockázatával járt együtt, ami a jelek szerint a vérnyomás szintjétől függött.

A 4. táblázat összefoglalja az IFG betegek 8 éves CVD-halálozás és a teljes halálozás relatív kockázatát (RR) az NFG betegekhez képest az SBP, DBP vagy PP különböző szintjei esetén, életkor, koleszterin- és trigliceridszint, BMI és dohányzás figyelembevételével korrigálva. Ha az SBP <140 mm Hg volt, a CVD-halálozás hasonló volt az IFG-betegeknél, mint az NFG-betegeknél. Amikor az SBP 140 és 159 mm Hg között volt, a CVD mortalitás szignifikánsan magasabb volt az IFG alanyoknál, mint az NFG alanyoknál. A szisztolés vérnyomás magasabb szintjei esetén nem találtak szignifikáns különbséget az IFG és az NFG alanyok között. Hasonló eredményeket találtak a PP, de nem a DBP esetében. Hasonló tendenciákat találtak az összmortalitás tekintetében is. Nem volt szignifikáns interakció a glükóz és az SBP szintek (folytonos változók) között, ami megerősítette az IFG-re és a mérsékelt szisztolés hipertóniára korlátozódó klasztert. Az IFG-vel kapcsolatos CVD-halálozás relatív kockázata azonban az NFG-hez képest az életkor, a koleszterin- és trigliceridszint, a BMI és a dohányzási státusz figyelembevétele után (RR=1,44; 95% CI: 1,09-1,90) eltűnt, miután az SBP-t mint folyamatos változót bevonták a modellbe (RR=1,27; 95% CI: 0,92-1,77), ami megerősítette a vérnyomás szerepét az IFG-vel kapcsolatos CVD-halálozás meghatározásában.

Az 5. táblázat összefoglalja a mérsékelt szisztolés hipertóniában szenvedő betegek (140≤ SBP ≤159 mm Hg) 8 éves CVD-halálozásának és összhalálozásának RR-jét a normál szisztolés vérnyomású (SBP <140 mm Hg) betegekhez képest, életkor, koleszterin- és trigliceridszint, BMI és dohányzás figyelembevételével korrigálva. A mérsékelt szisztolés hipertóniához társuló CVD-halálozás egyértelműen megnövekedett az IFG-csoportban, de nem az NFG-csoportban. Hasonló tendenciákat találtak az összmortalitás tekintetében is.

A koleszterinszint, a trigliceridszint vagy a BMI sokkal kevésbé volt pontos az IFG alanyok CVD halálozásának meghatározásában az NFG alanyokhoz képest: RR=1,01 (95% CI: 1,01-1,01) a koleszterinszintre; RR=1,00 (95% CI: 1,00-1,00) a trigliceridszintre; és RR=1,04 (95% CI: 0,99-1,10) a BMI-re. Úgy tűnt, hogy csak a jelenlegi dohányzás játszik fontosabb szerepet az IFG alanyok CVD-halálozásának meghatározásában az NFG alanyokhoz képest (RR=2,21; 95% CI: 1,46-3,33).

A CVD-halálozás elsősorban szívbetegségek miatt következett be. A stroke előfordulása alacsony és hasonló volt az IFG férfiaknál az NFG férfiakhoz képest (a CVD halálozás 12%-a az NFG férfiaknál és 11%-a az IFG férfiaknál). A halálozás egyéb fő okai hasonlóak voltak az NFG és IFG csoportokban (rák 47% vs. 47%; baleset 12% vs. 9%).

Az aktuárius túlélési görbe (CVD-halálozás) elemzése azt mutatta, hogy az IFG plusz mérsékelt szisztolés hipertóniában szenvedő betegek túlélése szignifikánsan romlott, de az IFG önmagában és a mérsékelt szisztolés hipertónia (MSH) önmagában csak a CVD-halálozás nem szignifikáns növekedésével járt a normál alanyokhoz képest.

A 2. ábra a CVD-ant összhalálozás és az SBP szintje közötti kapcsolatot mutatja kiigazítás nélkül. Az IFG alanyoknál az NFG alanyokhoz képest talált mortalitásnövekedés akkor tűnik szignifikánsnak, ha az SBP ≥140 mm Hg.

Diszkusszió

Eredményeink egyértelműen bizonyítják, hogy egy nagy, viszonylag alacsony kockázatú (ingyenes orvosi vizsgálatra önként jelentkező) férfi populációban az IFG gyakori glikémiás zavar, amely szignifikánsan növeli a 8 éves össz- és CVD-halálozást, ha ≥140 mm Hg SBP-vel társul. Ezenkívül úgy tűnik, hogy az IFG jelenléte jelentős szerepet játszik a mérsékelt szisztolés hipertóniához társuló halálozás meghatározásában. Feltételezhetjük, hogy a mérsékelt szisztolés hipertónia populációjában korábban leírt megnövekedett halálozási kockázat legalább részben az IFG-vel való társulással függhet össze, és ezt a kérdést a korábbi vizsgálatokban nem vették figyelembe. Hasonló eredményeket találtunk a PP, de nem a DBP esetében, ami megerősíti az SBP kulcsszerepét az IFG kardiovaszkuláris kockázatának meghatározásában. Nincs egyértelmű magyarázatunk az SBP prediktív szerepére a DBP-hez képest a CVD mortalitás meghatározásában IFG esetén. Korábban azonban már kimutatták, hogy az SBP a DBP-vel szemben a CVD-halálozás kulcsfontosságú meghatározója volt 2-es típusú diabetes mellitusban.8-11

Az SBP ≥160 mm Hg és IFG-vel rendelkező alanyok csoportja nem mutat egyértelmű növekedést a halálozásban az SBP ≥160 mm Hg és NFG-vel rendelkező alanyokhoz képest. Az SBP ≥160 mm Hg értékű betegek populációjának azonban számos korlátja van. (1) A súlyos hipertóniában szenvedő betegek száma alacsony ebben a viszonylag egészséges populációban. Az IFG-vel összefüggő 1,5 relatív kockázat kimutatásának statisztikai ereje ebben a csoportban 23%, 2,0 relatív kockázat esetén pedig 57%. Így a statisztikai teljesítmény ebben a csoportban túl alacsonynak tűnik ahhoz, hogy releváns különbséget lehessen kimutatni. (2) Ez a populáció heterogén, tartalmaz nagyon súlyos hipertóniában szenvedő (például SBP >180 mm Hg) és kevésbé súlyos hipertóniában szenvedő betegeket. Az alcsoportok létrehozása az SBP ≥160 mm Hg értékű betegek csoportjában túl alacsony statisztikai teljesítményt eredményezne. (3) Ezeknek a betegeknek erősen ajánlottuk, hogy forduljanak orvoshoz, és természetesen a legtöbbjüknél az IPC-központban tett látogatásuk után hamarosan megkezdték a magas vérnyomás kezelését. Mindezen okok miatt, még ha be is mutatjuk az SBP ≥160 mm Hg-ra vonatkozó eredményeket, nehéznek tűnik egyértelmű következtetéseket levonni erről a csoportról.

A populációnkban a magas vérnyomás és az IFG között talált összefüggés valószínűleg a metabolikus szindrómával hozható összefüggésbe.12 A hiperglikémia a hipertóniával, a diszlipidémiával és az elhízással együtt halmozódik, és önmagában a populáció kevesebb mint 20%-ánál fordul elő.13 Korábban kimutatták, hogy a hipertónia jelenléte a glükóztolerancia bármilyen károsodásától függetlenül további hiperinzulinémia és inzulinrezisztencia jelenlétét jelzi.14 A glükózintoleranciában szenvedő pima indiánoknál a szisztolés hipertónia emelkedett előfordulását találták: 13,0%-uknál az SBP ≥160 mm Hg volt, szemben a normoglikémiás betegek mindössze 7,1%-ával és a cukorbetegek 19,8%-ával.15 Továbbá Fuller és munkatársai16 korábban egy 18 403 férfiból álló kohorszban kimutatták, hogy a glükózintoleráns betegeknél a koronária-betegségből eredő későbbi halálozással a legerősebben összefüggő kockázati tényezők az életkor és a vérnyomás voltak, a dohányzással, a koleszterinszinttel és az elhízással kevésbé következetes kapcsolat állt fenn. Az inzulinrezisztencia és a hipertónia közötti kapcsolatnak genetikai alapja lehet,17 és az e két betegség között fennálló klaszterre vonatkozó eredményünk összhangban van ezzel a hipotézissel.

A mi IFG-betegeinknél talált jelentősen megnövekedett halálozási kockázat egybecseng a glükózintoleranciával kapcsolatos korábbi vizsgálatokban talált eredményekkel. Celentano és munkatársai18 kimutatták, hogy a csökkent glükóztolerancia a szívműködés rendellenességeivel jár együtt, hasonlóan a cukorbetegeknél tapasztaltakhoz. A keringő adhéziós molekulák (intercelluláris adhéziós molekula -1, vaszkuláris sejtadhéziós molekula -1 és E-Selectin) megnövekedtek a csökkent glükóztoleranciájú betegeknél.19 Caballero és munkatársai20 kimutatták, hogy az érreaktivitás és az endotélsejtek aktivációjának biokémiai markereinek rendellenességei már korán jelen vannak a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát jelentő egyéneknél, még akkor is, amikor a glükóztolerancia még normális. Végül az Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) tanulmány kimutatta, hogy a glükóz intoleranciában szenvedő személyek artériái merevebbek, mint normál glükóztoleranciával rendelkező társaiké.21

A vizsgálatnak számos korlátja van. Először is, figyelembe véve a populációnkban a férfiak körében talált IFG magas arányát (17,0%), nem zárható ki teljesen a toborzási torzítás, mivel az ingyenes orvosi vizsgálatra való ösztönzést meghatározhatja az egyén esetleges orvosi rendellenességről alkotott elképzelése. A halálozásra vonatkozó nemzeti statisztikák alapján azonban a mi kohorszunkban 20%-kal alacsonyabb volt a halálozási arány, mint a francia lakosság körében. Ez azzal a ténnyel magyarázható, hogy az egészségügyi vizsgálatra érkező személyek látszólag egészségesek és motiváltak a nyomon követésre. Az országos adatokkal összehasonlítva a mi kohorszunkban a különböző halálozási okok megoszlása megegyezik az általános népességben tapasztaltakkal. Másodszor, csak egy kiindulási glükózmérést használtunk az egyének glükózkategóriákba történő besorolásához. Idővel sok olyan egyénnél, akiknek a látogatás idején normális volt a glükózszintjük, valószínűleg IFG alakult ki, és az IFG-vel rendelkezők közül sokaknál valószínűleg cukorbetegség alakult ki. Mivel ezek a tényezők befolyásolhatják az eredményeket, a halálozási adatok vágási pontja 8 év volt, hogy elkerüljük a glükózzavaros állapot jelentős progresszióját az egyes csoportokban. Harmadszor, a CVD halálozás nyers száma nem túl magas a viszonylag egészséges személyekből álló populációnkban. Ha azonban biztosak vagyunk abban, hogy a “szív- és érrendszeri halálozás” megjelölésű haláleseteket valóban szív- és érrendszeri betegség okozza, nem zárhatjuk ki, hogy az egyéb halálozási okokkal rendelkező alanyok egy része nem a CVD-hez köthető. Ezután a teljes halálozásra vonatkozó elemzést is végeztünk e tanulmány során, és a CVD-halálozáshoz képest meglehetősen hasonló eredményeket találtunk. Negyedszer, vizsgálatunk férfiakra összpontosított. A nők esetében az IFG inkább pozitívan kapcsolódott a 8 éves CVD-halálozás növekedéséhez (0,17%, szemben az NFG csoport 0,08%-ával; RR=2,07; 25% CI: 0,88-4,90), ami az életkorral való korrekció után eltűnt (RR=0,97; 25% CI: 0,41-2,32; 6 haláleset az IFG nők csoportjában). A viszonylag fiatal női populációban a kardiovaszkuláris halálozási kockázat alacsonyabb, mint a férfiaknál, és az IFG előfordulása alacsony volt a mi populációnkban élő nők körében (6,8%). E 2 pont kombinációja nagyon alacsony statisztikai erőt eredményez ebben a populációban. Nem zárhatjuk ki azonban annak lehetőségét, hogy a populációnk férfi tagjainál talált eredmények legalább részben kiterjeszthetők a nőkre is. Végül, a 21 és 30 év közötti, illetve a 31 és 40 év közötti korcsoportokban magas arányban találtunk olyan férfiakat, akiknél a PP ≥50 mm Hg és az SBP ≥140 mm Hg volt. Erre a sajátosságra nincs egyértelmű magyarázatunk. Ha azonban a PP, az artériás merevség helyettesítő mérőszáma a CVD-kockázat legjobb előrejelzője idősebb alanyok esetében, az ellentmondás a fiatalabbakra is igaz,22 Willkinson és munkatársai23 pedig azt találták, hogy jelentős különbségek vannak a centrális és a perifériás SBP, DBP és PP között, és kimutatták, hogy a perifériás PP alulbecsüli a DBP központi PP-re gyakorolt hatását fiatal alanyok esetében.

Perspektívák

Az IFG és a mérsékelt szisztolés hipertónia közötti kapcsolat lehet az út a CVD mortalitás szempontjából veszélyeztetett férfiak azonosításához, valószínűleg a metabolikus szindrómán keresztül. A vérnyomáskezeléssel kapcsolatos jövőbeli vizsgálatoknak figyelembe kell venniük az IFG-t. Ezenkívül további vizsgálatokra van szükség annak felmérésére, hogy a vérnyomáscsökkentő vagy antidiabetikus kezelések csökkenthetik-e a kockázatot ezeknél a betegeknél, és annak meghatározására, hogy mi legyen a célvérnyomás.

Lábjegyzetek