27.1 Bevezetés – A kapszula mint adagolási forma
A kapszula egy olyan egyedi adagolási forma, amelyet a gyógyszerészetben régóta használnak. Az eredeti szabadalmat 1834-ben adták ki egy párizsi gyógyszerész, Joseph Gérard Dublanc és egy gyógyszerészhallgató, François Achille Barnabé Mothès számára a zselatinkapszula feltalálására és gyártására.1 A kapszula alapötlete, hogy a gyógyszert vagy a gyógyszerhatóanyagot (API) egy szagtalan, íztelen, elegáns, könnyen lenyelhető és könnyen kitölthető héjba zárja. Ma a kapszuláknak két fő típusa létezik: a kemény zselatinkapszula és a lágy zselatinkapszula, amelyet gyakran softshellnek neveznek. Ez a fejezet a kemény zselatinkapszulákra összpontosít. A kemény zselatinkapszula használható száraz töltelékekhez, például porokhoz, folyadékokhoz és félig szilárd anyagokhoz, míg a softshell kizárólag folyadékokhoz és félig szilárd anyagokhoz használható. A kapszulahéj jellemzően zselatinból készül, de az utóbbi években számos zselatinos alternatíva jelent meg a piacon. A kapszulaalkalmazások túlnyomó többsége hatóanyag szájon át történő adagolására szolgál; vannak azonban speciális alkalmazások, például száraz porral töltött inhalátorokba tölthető kapszulák, diagnosztikai készlet részeként reagensek hozzáadása, és esetenként glicerint tartalmazó kúpalapként.2 A kapszulák többségét száraz porral töltik meg; a kapszulahéjba azonban félszilárd anyagok, nem vizes folyadékok és egyéb adagolási formák, például gyöngyök, mini tabletták és még mini kapszulák is tölthetők. Ezeket az alkalmazásokat tárgyaljuk. A gyártás szempontjából a kapszula az egyik legrugalmasabb forma. Készíthetők egyenként egy keverő gyógyszertárban, kisüzemi termelésben klinikai vizsgálatokhoz, egészen a kereskedelmi termelésig olyan gépekkel, amelyek óránként több százezer kapszulát képesek előállítani. Tekintettel a kapszulák gyógyszeriparban betöltött jelentőségére, e fejezet célja, hogy átfogó áttekintést adjon a kapszulákról, a zselatinról, a kapszulagyártásról, a kapszulatöltésről és a kapszulaformázásról.
A betegek szempontjából a kapszuláknak számos előnyük van, ezért a piacon a legnépszerűbb gyógyszerformák közé tartoznak. Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb beteg a kapszulahéjat simának, csúszósnak és könnyebben lenyelhetőnek tartja, mint a tablettákat.3 Ezenkívül a kapszulák kiküszöbölik a gyógyszer és a száj közötti minden érintkezést, ami íz- és szagtalanná teszi őket, mivel a legtöbb gyógyszer keserű ízű, kellemetlen utóízzel. Ez nagymértékben javítja a betegek compliance-jét és következésképpen a terápiás eredményeket. Ezenkívül a kapszulák átlátszó, magasfényű fóliával készülhetnek, amely vonzóan színezhető és nyomtatható, és elegáns megjelenésűek lehetnek, ami szintén növeli a betegek elfogadottságát. A nyelési nehézségekkel küzdő betegek esetében a kapszulát fel lehet nyitni, és a tartalmát egy ételre, például almaszószra lehet szórni, ami előnyös a gyermek- és időskorú betegek számára.
A gyógyszeradagolás szempontjából a kapszuláknak számos előnyük van. Az azonnali hatóanyag-leadású (IR) gyógyszerformák esetében az egyik legfontosabb lépés a kapszulahéj lebomlása, ami analóg a tablettában történő dezintegrációval. A kapszulák esetében ez könnyen megtörténik; lásd a zselatin keresztkötésének tárgyalását a 27.2.2. szakaszban. Így a kapszulák ideálisak az IR adagolásra. Ezenkívül a kapszulák más típusú felszabadulási profilokhoz is használhatók. A szárazporos töltelékeken kívül többrészegű gyöngyök is tölthetők kapszulákba, amint azt a 27.1. ábra mutatja. Például a morfium-szulfátnak rövid a felezési ideje, és IR adagolórendszerrel 8 óránként kell adagolni, de egy olyan szabályozott felszabadulású adagolóval, mint az Avinza vagy a Kadian, naponta egyszer lehet adagolni, amint az a 27.2. ábrán látható, ami nagy előny a compliance szempontjából. Intézményi környezetben lévő betegek esetében ez nagyobb kényelmet jelent az ápoló személyzet számára. Ezenkívül a többrészegű gyöngyökkel különböző felszabadulási sebességű gyöngyök keveréke állítható elő. Ha megnézi a 27.2. ábrán a plazmakoncentráció és az idő közötti farmakokinetikai profil kezdeti fázisát, láthatja, hogy a kezdeti kezdet megegyezik az orális oldatéval. Ez azért van, mert a bevont gyöngyök a bevonat nélküli gyöngyökkel keverednek a fájdalomcsillapítás gyors beindulása érdekében. Amellett, hogy több részecskés gyöngyöket helyezhetünk egy kapszulába, a modern töltőberendezésekkel a kapszulákat más adagolási formákkal is meg lehet tölteni, például mini tablettákkal és a gyöngyök, tabletták, kapszulák, porok és akár folyadékok minden lehetséges kombinációjával, amint azt a 27.1. ábra mutatja. 4
27.1. ábra. A kemény zselatinkapszulahéjba tehető különböző tölteléktípusok.
Forrás: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
27.2. ábra. A morfin-szulfát többrészes adagolása az Avinzával, a hivatalos FDA-címkéből.
A vállalat szempontjából a kapszulák a teljes gyógyszerfejlesztési folyamat során alkalmazhatók, a rágcsálókon végzett preklinikai vizsgálatoktól az első emberen végzett vizsgálatokon át egészen a forgalomba hozott termék kereskedelmi gyártásáig. Bár a kapszulák előállítása nem olyan költséghatékony, mint a tablettáké, a kapszulák előállítása még mindig viszonylag olcsó, és mivel szilárd, száraz porral töltött gyógyszerformáról van szó, a kapszulás készítmények jó stabilitást biztosítanak más adagolási rendszerekhez, például a folyékony készítményekhez képest. A kapszulák másik előnye a viszonylag egyszerű formázás. A kezdeti formulák esetében a formulázási követelmények minimálisak; azonban a gyártási sebesség növekedésével a formulázási követelmények is növekednek. A kapszulák esetében a formulázási követelmények közé tartozik, hogy egy konzisztens, konzisztens tömegű dugó jöjjön létre. A tabletták esetében a formulációnak jól folyósnak és nagyon jól összenyomhatónak kell lennie, ami szigorúbb követelmény, mint az egyenletes tömegű dugó kialakítása. A kapszulás formulák viszonylagos egyszerűsége felgyorsíthatja a fejlesztési folyamatot, különösen a nagy dózisú, rosszul összenyomható gyógyszerek esetében. Ez a formulázási egyszerűség teszi a kapszulákat népszerűvé a klinikai vizsgálatokban, ahol a gyorsaság kritikus fontosságú. A kapszulák talán egyik legnagyobb előnye, hogy önadagolásra alkalmasak, ami azért szükséges ahhoz, hogy egy gyógyszer a legkelendőbb legyen, mert az egészségügyi dolgozó általi beadás magas költségekkel jár, mint például a parenterális készítmények esetében. A nem önadagoló készítményeket, amelyek nagy eladók, jellemzően csak olyan életveszélyes betegségeknél alkalmazzák, mint a cukorbetegség, ahol a betegnek rendszeresen injekciót kell beadnia magának.
A kapszulák egyik nagy előnye a marketing és a betegek szempontjából az, hogy a kapszulahéjak színének, méretének és nyomtatásának széles választéka áll rendelkezésre (lásd a 27.3. ábrát). Az egyedi színek vagy a logó nyomtatása segíthet a vállalatoknak abban, hogy marketingcélokból létrehozzák a termék márkaazonosítóját. Jó példa erre a Nexium (eszomeprazol-magnézium), amely egy vény nélkül kapható protonpumpa-gátló gastrooesophagealis reflux kezelésére. Az egyedi “lila tablettát” sikeresen alkalmazták egy felismerhető termékmárka létrehozására, és ez nem lenne lehetséges a kapszulahéj egyedi lila színe, valamint a kapszulahéjra nyomtatott aranyszalagok és a név nélkül (lásd a 27.3. ábrát). Emellett a szín a gyógyszer legemlékezetesebb tulajdonsága, és fontos a betegek elfogadottsága szempontjából. Nem szeretnénk például egy antidepresszáns kapszulát feketére, vagy egy altatót napkelte sárgára és pirosra festeni. Ez az egyik olyan terület, ahol a kapszulák könnyen alkalmazkodhatnak a fogyasztói ízlések és preferenciaigények széles skálájához, hogy a betegek számára vonzó, elegáns adagolási formát hozzanak létre.
27.3. ábra. A kapszulahéj sokfélesége, amely a nyomtatást és a színeket mutatja.
A kapszuláknak számos előnyük ellenére van néhány fontos hátrányuk is. Az összes orális adagolási rendszerhez hasonlóan a kapszula kiteszi a hatóanyagot a gasztrointesztinális (GI) traktusnak, a GI traktus pedig a hatóanyagnak. Például egyes gyógyszerek a GI traktusba kerülve hányingert, hányást és hasmenést okozhatnak. Más gyógyszerek, például a szülés előtti étrend-kiegészítőkben lévő vas és a halolajkapszulák kellemetlen “visszaböfögő” hatással rendelkeznek, ami csökkenti a betegek compliance-jét. Ezenkívül egyes gyógyszerek, amelyek könnyen lebomlanak a GI-traktusban, akár a gyomorsav, akár a gyomorban és a vékonybélben történő enzimatikus lebomlás miatt, nem alkalmasak a kapszulák alkalmazására. Emellett a szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerformák esetében a hatás maximális időtartama a GI tranzitidőre korlátozódik.
A kapszulák néhány egyedi hátránya közé tartoznak a gyógyszer, a segédanyagok és a kapszulahéj közötti kölcsönhatások. A hidroszkópos anyagok kiszáríthatják a kapszulahéjat és törékennyé tehetik azt. Egy tipikus kapszulahéj 12% és 16% közötti víztartalommal rendelkezik, és ha a víztartalom ennél sokkal alacsonyabbra csökken, a kapszulahéj normál kezelés során megrepedhet. Ezzel szemben a kapszulahéj a túl sok víz miatt vizet szívhat fel a környezetből, és problémák alakulhatnak ki a gyógyszer stabilitásával, a kapszulahéj pedig ragacsossá válhat. A zselatin kapszulahéj másik hátránya, hogy meg kell győződnie arról, hogy a héj szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalmától (BSE) mentes forrásból származik. Ezenkívül a kapszulahüvelyek sokkal kisebb erővel készülnek, mint a tabletták, így a nagy dózisú, terjedelmes anyagok, például a növényi kiegészítők esetében az adagolási forma mérete sokkal nagyobb lesz, a betegek pedig a kisebb adagolási formákat részesítik előnyben. A tabletták előállítása olcsóbb, mivel nem kell megvásárolni a kapszulahéjakat, és a tabletták nagyobb gyártási sebességűek, ami csökkenti a tőkekiadásokat. Tapasztalataim szerint a kapszulatöltő gépek összetettebbek, mint a tablettázógépek, és a sok mozgó alkatrész miatt hosszabb időt vesz igénybe a beállítás, a bontás és a tisztítás validálása. Az egyik kapszulaméretről a másikra való átálláskor ki kell cserélni az adagolótárcsát, a döngölőcsapokat vagy az adagolót, valamint a kapszulahéj szétválasztásával kapcsolatos összes perselyt. Az egyik méretről a másikra történő átállás több órát is igénybe vehet.