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Aspirin’s many mechanism of action against cardiovascular event reported resistance to therapyの説明に役立つ可能性もある。

Issue: 2007年5月1日

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Aspirin’s effect on homeostasis is well-known.Back to Healio

アスピリンのホメオスタシスに対する効果はよく知られている。 低用量アスピリン（アセチルサリチル酸、81mg）は、血小板凝集に必要なトロンボキサンA-2を産生する酵素Cox-1を阻害する。

「抗凝固剤としてのアスピリンの主な効果は、血小板の機能に関与すると考えられています。しかし、アスピリンは抗炎症剤でもあります」と、バーモント大学生化学科のKenneth Mann, PhD教授は言います。

より明確ではないのは、アスピリンが抗凝固剤として作用する他の方法です。 Mann, Anetta Undas, MD, PhDらはBlood誌に掲載された総説で、アスピリンの抗血栓特性として考えられる他の方法について概要を紹介した。

トロンビン形成

セリンプロテアーゼであるトロンビン（活性化第II因子）は、フィブリノーゲンを不溶性のフィブリン鎖に変換する。 フィブリンはタンパク質であり、第XIII因子酵素（フィブリン安定化因子FXIII）と架橋し、血小板と結合して血栓を形成する。

微小血管損傷モデルの研究では、アスピリン1日量30mgを1週間投与すると、健康な患者のトロンビン形成が減少することが実証されています。 高用量（75mg、300mg）のアスピリンもトロンビンマーカーの濃度を同様に低下させ、アスピリン治療期間後の500mgの単回投与も同様であった。 このトロンビン低下作用は、健常者と冠動脈疾患のリスクが高い患者で認められた。

低用量（75mg）アスピリンの7日間のコースは、微小血管損傷部位でのプロトロンビン消費（29％）、トロンビン形成（27.2％）、プロトロンビン分解酵素（29％）形成を遅くすることと関連していた。

アスピリンはまた、トロンビンによるFXIIIの活性化を遅らせ、FXIII切断の最大速度を低下させた。 研究者らは、in vitroにおける高用量アスピリンの血漿および血液凝固に対する直接効果に関する研究では、さまざまな結果が得られていると指摘した。

組織因子の阻害

内皮下で露出／発現した組織因子が生体内で凝固を誘発する。 研究者によると、アスピリンは単球における露出／発現した組織因子の合成を阻害し、動脈硬化性プラークにおける組織因子の発現を減少させる可能性があることが研究により示唆されています。

「アスピリン慢性投与による抗炎症作用は、おそらく血液循環中の炎症細胞による組織因子の提示もダウンレギュレートします。 また、血管内皮細胞による組織因子の提示を変化させる可能性もある。 炎症と凝固のプロセスは、現在活発に研究されている分野です。 今後数年の間に、技術の向上により、この関係が解決されることを期待しています」と述べている。

多型とフィブリン

アスピリンがトロンビン生成を抑制すると、その後、動脈壁にフィブリンが作られるのを抑制し、止血が中断される。 フィブリノゲンやフィブリンはFXIIIの活性化を約100倍高めるため、フィブリンに導入されたアスピリンはFXIIIの活性化および機能を阻害する可能性がある。 7862>

FXIIIのA鎖のVal34Leu多型は、Arg37-Glyl38のトロンビン切断部位に近接した場所に存在する。 この変異は相対的な位置関係からFXIIIの活性化に影響を与える可能性が示唆されている。 研究者らは、LEU34陽性の健康な患者において、1日75mgのアスピリンを7日間投与すると、Val34Val遺伝子型を持つ患者と比較して、FXIIIの活性化をより高度に抑制することを明らかにした。

Mannらは、FXIII Val34Leu変異の3つの対立遺伝子変異を持つ健常者に、300mgのアスピリンを投与する前と後のフィブリン凝固特性を調べた研究を引用している。 4時間後、LEU34対立遺伝子を持つ患者は有意に大きな血栓透過性を示したが、すべての患者においてVal34Leu多型に関連して透過性がある程度増加した。

研究者らは、アスピリンはVal34Val遺伝子型を持つ人に比べ、LEU34対立遺伝子を持つ人でより高度にフィブリン架橋を変化させることを示唆した。 そのため、アスピリンの抗血栓作用とFXIII LEU34対立遺伝子の存在には薬理遺伝学的な関連があるかもしれないという。

B3-インテグリン遺伝子PIA1A2の共通の多型は、トロンビン形成におけるアスピリン関連の変化の影響を調節する可能性があるという。 PI*A2対立遺伝子を持つ患者で、アスピリンで治療した場合、血小板凝集が損なわれることが研究で明らかになった。

その他の調節方法

高用量アスピリン（650mg、12時間ごと）の投与により、フィブリノゲンがアセチル化されることがin vitroおよびin vivo試験で証明されました。 生体内では、フィブリノゲンのアセチル化により、その構造が変化し、その後の血栓の性質が変化することが確認されています。 650mgのアスピリンを1日2回服用した場合、フィブリノゲンのアセチル化の程度は、血栓溶解時間と逆相関していた。 他の研究により、アスピリンはフィブリンゲルの多孔性を変化させ、血栓の透過性に影響を与えることが示されている。

アスピリンとコレステロール

研究者は、総コレステロールまたは低密度リポタンパク質コレステロールとアスピリン投与後に発生するトロンビンの量との間に正の相関があることを指摘した。 研究では、総コレステロール値が200mg/dL以下の患者においてのみ、1日75mgのアスピリンがトロンビン生成を減少させることが示された。 総コレステロール値が200mg/dLから250mg/dLの患者では、低用量のアスピリンはトロンビン形成を損なわないようであった。 しかし、アスピリン1日300mgは、総コレステロール値が240mg/dL未満、LDLコレステロール値が155mg/dL未満の患者において、トロンビン生成を抑制することが示された。

研究者は、アスピリンは単に血小板機能だけでなく、多くのレベルで血液凝固に影響を与えると結論付けるに十分な証拠があることを示唆しました。 アスピリンはトロンビン形成を減少させ、その後フィブリンの生成に影響を与える可能性がある。 また、フィブリノゲンをアセチル化し、血栓の透過性を高め、溶解に影響を与える可能性もあるとのことである。

「血液のプロ・抗凝固タンパク質の質的・量的特性は、遺伝的・環境的要因によって集団内で大きく変動しています。 また、血小板の機能も非常に多様です」とMann教授は述べています。 “アスピリンの保護効果に差があることが、集団全体にわたって観察されるのは驚くべきことではありません。”

研究者らは、アスピリンが抗血栓療法に広く使用されるようになると、アスピリンのこれらの追加の抗凝固作用はますます重要になると結論付けています。 – by Carey Cowles

編集部注：これらの重要な発見は、ヒヒにおけるアスピリンの抗凝固作用が、1日に複数回投与された場合に著しく増幅されるという以前の知見に対する洞察を提供するものです。 これは，アスピリンの血小板機能に対する不可逆的な効果だけを考慮すれば，説明のつかないことであった。 さらに、この論文で検討されたデータは、「ベビーアスピリン」に存在するよりも高用量のアスピリンを1日に数回投与することが、動脈硬化予防のために考慮されるべきであると示唆している。 – Harry S. Jacob, MD

より詳細な情報はこちら。

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.

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