27.1 はじめに-剤形としてのカプセル
カプセルは薬学において長い歴史を持つユニークな剤形である。 1834年にパリの薬剤師Joseph Gérard Dublancと薬学生François Achille Barnabé Mothèsにゼラチンカプセルの発明と製造に関する特許が発行されたのが始まりである1。 現在、カプセルには大きく分けて、ハードゼラチンカプセルと、ソフトシェルと呼ばれるソフトゼラチンカプセルの2種類がある。 この章では、ハードゼラチンカプセルに焦点を当てます。 硬質ゼラチンカプセルは、粉末などの乾燥充填物、液体、半固体に使用でき、ソフトシェルは、液体、半固体に専ら使用されます。 一般的にカプセルのシェルはゼラチンでできていますが、近年は様々なゼラチン代替品が市場に出てきています。 カプセルの用途の大半は原薬の経口投与ですが、ドライパウダー吸入器への充填、診断キットの一部としての試薬の添加、時にはグリセリンを用いた坐剤基剤としてのカプセルなど、特殊な用途もあります2。 これらの用途について説明する。 生産性という点では、カプセルは最も柔軟な形態の一つである。 調剤薬局で1回だけ作ることも、臨床試験用の小規模生産も、1時間に数十万個のカプセルを作ることができる機械による商業生産も可能である。 カプセルは製薬業界において重要であるため、この章の目的は、カプセル、ゼラチン、カプセル製造、カプセル充填、およびカプセル製剤の概要を説明することである。 一般的に、ほとんどの患者は錠剤よりもカプセルの殻の方が滑らかで滑りやすく、飲み込みやすいと考えています。3 さらに、カプセルは薬物と口の中の接触が一切ないため、ほとんどの薬物が苦味と不快な後味を持つのに対し、無味無臭になります。 これにより、患者さんのコンプライアンスが大幅に向上し、結果的に治療成績が向上します。 また、カプセルは透明で光沢のあるフィルムで作ることができるので、魅力的な色や印刷を施すことができ、上品な外観を持つことができ、これも患者さんの受容性を高めることになる。 嚥下困難な患者さんには、カプセルを開けて、内容物をアップルソースなどの食品に振りかけることができ、小児や老人の患者さんに有利です。
ドラッグデリバリーの観点からも、カプセルは多くの利点を持っています。 即時放出（IR）剤形では、重要なステップはカプセルシェルの分解であり、これは錠剤における崩壊に類似している。 カプセルの場合、これは容易に起こる。セクション27.2.2のゼラチン架橋の議論を参照されたい。 このように、カプセルはIR投与に理想的である。 さらに、カプセルは他のタイプの放出プロファイルにも使用することができる。 乾燥粉末の充填に加えて、図27.1に示すように、多粒子ビーズをカプセルに充填することができる。 例えば、硫酸モルヒネは半減期が短く、IRデリバリーシステムでは8時間ごとに投与する必要があるが、アビンザやカディアンなどの放出制御型製剤では、図27.2に示すように1日1回の投与で済むので、コンプライアンスの面で大きな利点がある。 施設環境にある患者にとっては、看護スタッフにとってより利便性が高い。 また、多粒子ビーズでは、放出速度の異なるビーズを混在させることができる。 図27.2の血漿中濃度対時間薬物動態プロファイルの初期段階を見ると、初期発現は内服液と同じであることがわかる。 これは、被覆ビーズが非被覆ビーズと混合され、疼痛緩和の迅速な発現を図っているためである。 多粒子ビーズをカプセルに入れるだけでなく、最新の充填装置を使えば、図27.1.4
に示すように、ミニタブレットやビーズ、タブレット、カプセル、粉末、さらには液体などのあらゆる組み合わせで他の剤形のカプセルに充填することが可能です。 ハードゼラチンカプセルシェルに入れることができるさまざまな種類の充填物
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図27.2. FDAの公式ラベルより、アビンザによる硫酸モルヒネの多剤投与
企業の観点から、カプセルはネズミの前臨床試験からファーストインヒューマン試験、そして市販製品の商業生産まで、医薬品開発プロセス全体を通じて使用することができます。 カプセルは錠剤ほどではないが、比較的安価に製造でき、乾燥粉末を充填した固形製剤であるため、液剤などの他の製剤に比べて安定性に優れている。 また、カプセルは製剤化が比較的容易であるという利点もあります。 初期の製剤では、必要な処方は最小限ですが、生産速度が上がるにつれて、必要な処方も増えていきます。 カプセルの場合は、一定の重量で一定の栓をすることが要求されます。 錠剤の場合、製剤はよく流れ、非常に圧縮しやすくなければならず、これは一定の重量の栓を形成することよりも厳しい要件である。 カプセル製剤は比較的シンプルであるため、特に高用量で圧縮性の低い薬剤の場合、開発プロセスをスピードアップすることができます。 このような製剤の簡便性から、カプセル剤はスピードが重視される臨床試験で好まれています。 カプセルの最大の利点は、非経口製剤のように医療従事者による投与はコストが高いため、トップセラーになるために必要な自己投与が可能であることでしょう。
マーケティングや患者の視点から見たカプセルの大きな利点は、カプセルの殻の色、サイズ、印刷の種類が豊富なことである（図27.3参照）。 ユニークな色やロゴの印刷は、企業がマーケティング目的で製品のブランドIDを確立するのに役立つ。 この良い例が、胃食道逆流症の市販プロトンポンプ阻害薬であるネキシウム（エソメプラゾールマグネシウム）である。 独特の「紫色の錠剤」を使って、認知度の高い製品ブランドを確立することに成功したが、これは、カプセルシェルの独特の紫色と、カプセルシェルへの金色のバンドと名前の印刷がなければできなかったことである（図27.3参照）。 また、色は薬の特徴として最も記憶され、患者に受け入れられるために重要である。 例えば、抗うつ剤のカプセルを黒にしたり、睡眠導入剤のサンライズを黄色と赤にしたりすることはないだろう。 これは、カプセルが消費者の幅広い好みと嗜好の要件に容易に対応し、患者にアピールするエレガントな剤形を作り出すことができる分野の一つです。
図27.3. 印刷と色を示すカプセルシェルの多様性
多くの利点にもかかわらず、カプセルはいくつかの重要な欠点も持っています。 すべての経口送達システムに共通して、カプセルは薬物を胃腸（GI）管に、GI管は薬物に曝露する。 例えば、一部の薬物はGI管にさらされると、吐き気、嘔吐、下痢を引き起こす可能性があります。 また、妊婦用サプリメントやフィッシュオイルカプセルに含まれる鉄分などには、不快な「げっぷ返し」効果があるため、患者のコンプライアンスを低下させる薬剤もある。 さらに、胃酸や胃や小腸での酵素分解により消化管で容易に分解される薬剤は、カプセル剤には適さない。 また、放出制御型製剤の場合、最大作用時間はGI通過時間に制限される。
カプセルに特有の欠点としては、薬物、賦形剤、カプセル殻の間の相互作用が挙げられる。 吸水性物質はカプセルシェルを乾燥させ、もろくする原因となる。 一般的なカプセルの殻は12％から16％の水分を含んでおり、水分量が大幅に低下すると、通常の取り扱い時に殻が割れてしまうことがある。 逆に、カプセルシェルが環境中の水分を吸収し、水分が多すぎるために薬物の安定性に問題が生じたり、カプセルシェルが粘着性になったりすることもある。 また、ゼラチンカプセルのシェルは、BSE（牛海綿状脳症）フリーのものを使用しなければならないというデメリットがあります。 また、カプセルの栓は錠剤に比べてかなり弱い力で作られるため、植物性サプリメントのような高用量でかさばるものの場合、剤形がかなり大きくなってしまい、患者さんは小さい剤形を好みます。 錠剤はカプセルの殻を買う必要がないので製造コストが安く、錠剤は生産率が高いので設備投資も抑えられます。 私の経験では、カプセル充填機は錠剤機よりも複雑で、可動部品が多いため、セットアップ、分解、洗浄検証に長い時間がかかります。 あるカプセルサイズから別のカプセルサイズに変更する場合、ドージングディスク、タンピングピンやドゼーター、カプセルシェルの分離に関わるすべてのブッシングを交換する必要があります。 あるサイズから別のサイズへの変更は、完了するまでに何時間もかかることがあります
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