SIDE EFFECTS
以下の臨床的に重要な副作用は、添付文書の他の箇所に記載されています。
- オピオイド過剰摂取
- 注射部位反応
- オピオイド離脱の促進
- 肝障害
- うつ病及び自殺傾向
- 好酸球性肺炎
- 過敏症反応
臨床試験経験
臨床試験は大きく異なる条件のもとで行われているため、臨床試験の実施状況や試験結果について確認する。 ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合は、他の医薬品の臨床試験での割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性があります。
VIVITROLの市販前開発におけるすべての対照試験および非対照試験において、1100人以上のアルコールおよび/またはオピオイド依存症の患者がVIVITROLで治療を受けています。
治療中止に至る有害事象
アルコール依存症
アルコール依存症患者を対象とした6カ月以内の対照試験では、VIVITROLで治療したアルコール依存症患者の9％が有害事象により治療を中止し、これに対しプラセボで治療したアルコール依存症患者の7％は治療を中止しました。 ビビトロル380mg投与群でプラセボ投与群より多く脱落した有害事象は、注射部位反応（3%）、悪心（2%）、妊娠（1%）、頭痛（1%）および自殺関連事象（0.3%）であった。 プラセボ投与群では、注射部位反応による中止は1％、その他の有害事象による中止は0％でした。
オピオイド依存症
6ヵ月間の対照試験において、ビビットロール投与群のオピオイド依存症患者の2％は有害事象により治療を中止したのに対し、プラセボ投与群のオピオイド依存症患者の2％は、有害事象により治療を中止しています。
一般的な副作用
アルコール依存症
表1は、アルコール依存症患者の5%以上で発生し、VIVITROL併用群でプラセボ群より発生率が高かった治療上緊急の臨床副作用を因果関係を問わずすべてリストアップしたものです。 臨床試験においてVIVITROLを投与された患者の大多数は、最大強度が「軽度」または「中等度」の副作用を有していた。
表1: 治療上緊急の有害反応（VIVITROLによる治療を受けたアルコール依存症患者の5％以上で発現し、かつVIVITROL併用群でプラセボ群より発現頻度が高い反応）
| 全身 | 有害反応/好ましい用語 | プラセボ | Naltrexone for extended-> | Placebo | Naltrexone for extended-> | Placebo | |||||||||||||||||
| N=214 | 400mg N=25 |
380mg N=205 |
190mg N=210 |
All N=440 | |||||||||||||||||||
| N | % | N | % | % | N | % | |||||||||||||||||
| 胃腸障害 | 吐き気 | 24 | 11 | 8 | 32 | 68 | 33 | 53 | 25 | 129 | 29 | ||||||||||||
| 12 | 6 | 3 | 12 | 28 | 14 | 22 | 10 | 53 | 12 | ||||||||||||||
| ダイアリア | 21 | 10 | 3 | 12 | 27 | 13 | 57 | ||||||||||||||||
| 腹痛b | 17 | 8 | 4 | 16 | 23 | 11 | 50 | 11 | |||||||||||||||
| ドライマウス | 4 | 6 | 10 | 5 | 8 | 4 | 24 | 5 | |||||||||||||||
| 感染症 & Infestations | Pharyngitisc | 23 | 11 | 0 | 22 | 11 | 35 | 17 | 57 | 13 | |||||||||||||
| 精神疾患 | 不眠, 睡眠障害 | 25 | 12 | 2 | 8 | 29 | 14 | 27 | 13 | 58 | |||||||||||||
| 不安障害 | 17 | 8 | 2 | 8 | 24 | 12 | 16 | 8 | 42 | 10 | |||||||||||||
| うつ病 | 9 | 4 | 0 | 17 | 8 | 7 | 3 | 5 | |||||||||||||||
| 一般障害&投与部位の状態 | 任意のISR | 106 | 50 | 22 | 88 | 142 | 69 | 121 | 58 | 285 | 65 | ||||||||||||
| 注射部位の圧痛 | 83 | 39 | 18 | 72 | 92 | 45 | 89 | 42 | 199 | 45 | |||||||||||||
| 注射部位硬結 | 18 | 8 | 7 | 28 | 71 | 35 | 52 | 25 | 130 | ||||||||||||||
| 注射部位疼痛 | 16 | 7 | 0 | 34 | 17 | 22 | 10 | 56 | 13 | ||||||||||||||
| その他のISR（主に結節。 腫脹） | 8 | 4 | 8 | 32 | 30 | 15 | 16 | 8 | 54 | 12 | |||||||||||||
| 0 | 0 | 21 | 10 | 13 | 6 | 34 | 8 | ||||||||||||||||
| 注射部位斑状出血 | 11 | 5 | 0 | 14 | 7 | 9 | 4 | 23 | |||||||||||||||
| Asthenic Conditionse | 26 | 12 | 3 | 12 | 47 | 23 | 40 | 19 | 90 | 20 | |||||||||||||
| Musculoskeletal & Connective Tissue Disorders | Arthralgia, 関節炎、関節のこわばり | 11 | 5 | 1 | 4 | 24 | 12 | 6 | 37 | 9 | |||||||||||||
| 背中痛, 背中のコリ | 10 | 5 | 1 | 4 | 12 | 6 | 14 | 7 | 27 | 6 | 筋肉痛 | 1 | 0 | 16 | 8 | 5 | 2 | 21 | 5 | ||||
| 皮膚 & 皮下組織障害 | 8 | 4 | 3 | 12 | 6 | 10 | 5 | 25 | |||||||||||||||
| 神経系障害 | 39 | 18 | 9 | 36 | 51 | 25 | 34 | 16 | 94 | 21 | |||||||||||||
| めまい.etc。 失神 | 9 | 4 | 16 | 27 | 13 | 58 | 13 | ||||||||||||||||
| Somnolence, 鎮静 | 2 | 1 | 3 | 12 | 8 | 4 | 9 | 4 | 20 | 5 | |||||||||||||
| 代謝 & 栄養障害 | 食欲不振……………………………, 食欲減退 NOS, 食欲障害 NOS | 6 | 3 | 5 | 20 | 30 | 14 | 13 | 6 | 48 | 11 | ||||||||||||
| a）優先語を含む。 下痢 NOS; 頻繁な便通; 胃腸の不調; ゆるい便 b) 好ましい用語を含む: 腹痛 NOS; 腹痛上部; 胃不快感; 腹痛下部 c) 好ましい用語を含む: 上喉頭炎; 連鎖球菌性喉頭炎; 喉頭炎 NOS d)好ましい用語を含む: anxiety NEC; anxiety aggravated; agitation; obsessive compulsive disorder; panic attack; nervousness; posttraumatic stress e) preferred terms: malaise; fatigue (these two constitute of cases); lethargy; slugishness f) preferred terms.が含まれているもの: 筋肉のけいれん；痙攣；締め付け；痙攣；硬直；硬直 g) 好まれる用語を含む：発疹NOS；丘疹性発疹；熱発疹 h) 好まれる用語を含む：発疹NOS。 頭痛（NOS）、副鼻腔痛、片頭痛、頻発頭痛 |
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オピオイド依存症
米国で実施したオープンラベル長期安全性試験において、オピオイド依存症患者でよく報告される副作用は、上記の表1に示されるVIVITROL臨床試験におけるアルコール依存症の患者の一般観察事象と同様であることがわかりました。 例えば、非盲検試験において、注射部位反応、悪心および下痢は、VIVITROL投与患者の5％以上に認められました。 一方、オピオイド依存症の患者さんでは、48％の患者さんに「感染症」の項目で少なくとも1つの有害事象が認められました。 8646＞＜1343＞ロシアで実施されたオピオイド依存症患者を対象としたプラセボ対照試験において、有害事象の発現頻度は、上記の米国人集団よりも全体的に低かった。 表2は、オピオイド依存症患者の2％以上に発現し、VIVITROL群がプラセボ群よりも発現率が高かった、因果関係を問わない治療上緊急の臨床的有害事象の一覧である。 すべての有害事象は、最大強度が「軽度」または「中等度」と評価された。”
Table 2: 治療緊急性の高い臨床有害事象（VIVITROLによる治療を受けたオピオイド依存症患者の2％以上に発現し、かつVIVITROL群でより頻繁に発現した事象）。 プラセボ群）
| 身体部位 | 有害事象/優先期間 | プラセボ N=124 |
VIVITROL 380 mg N=126 |
||
| n | % | ||||
| 調査 | アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 7 | 6 | 16 | 13 |
| Aspartate aminotransferase increased | 3 | 2 | 13 | 10 | |
| Gamma->Aspartate アミノトランスフェラーゼの増加 グルタミルトランスフェラーゼ増加 | 4 | 3 | 7 | ||
| 感染症・伝染病鼻咽頭炎 | 3 | 2 | 9 | 7 | |
| インフルエンザ | 5 | 4 | 6 | 5 | |
| 精神疾患 | 不眠症 | 1 | 18 | 6 | |
| 高血圧症 | 4 | 3 | 6 | 5 | |
| 一般障害および投与部位の状態 | 注射部位痛 | 1 | 6 | 5 | |
| 胃腸障害 | 歯痛 | 2 | 5 | 4 | |
| 神経系障害 | 頭痛 | 3 | 2 | 4 | 3 |
臨床検査
Eosinophil Count
臨床試験において、好酸球数は。 VIVITROLを投与された被験者は、プラセボを投与された被験者と比較して好酸球数の増加が見られました。
Platelet Count
VIVITROL 380mgは血小板数の減少と関連していた。 臨床試験において、VIVITROLを投与されたアルコール依存症の患者は、プラセボ患者の2.6 x 103/μLに対して、17.8 x 103/μLの平均最大血小板数の減少を経験した。
24週間の治療後、VIVITROLを投与されたオピオイド依存症の患者の平均最大血小板数の減少は、プラセボの39.9 x 103/μLに対して62.8 x 103/μL であった。 無作為化比較試験において、VIVITROLは出血関連有害事象の増加とは関連していなかった。
肝酵素の上昇
アルコール依存症患者における短期の比較試験において、VIVITROL治療に伴うAST上昇の発生率は、ナルトレキソン経口投与で認められたものと同様（1．オピオイド依存症の患者を対象とした6ヶ月間の対照試験では、89%がC型肝炎、41%がHIVのベースライン診断を受けていました。 肝酵素値（ALT、AST、GGT）の上昇が頻繁に観察され、これらはプラセボ群よりもVIVITROL 380 mg群で有害事象として多く報告された。 なお、本試験では、ベースラインのALTまたはAST値が正常上限の3倍を超える患者は登録できません。 本試験でVIVITROLを投与された患者のうち、より多くの患者が治療により正常上限の3倍を超えるトランスアミナーゼの上昇を経験しました。 正常上限の3倍を超える上昇は、VIVITROLを投与された患者の20％で発生したのに対し、プラセボ投与患者では13％であった。 また、ASTの上限値の3倍以上への変動は、プラセボ群（11％）に対してVIVITROL群（14％）でより多くみられた。 VIVITROLを投与されたオピオイド依存症患者のベースラインからのALT値の平均最大増加量は61IU/Lであったのに対し、プラセボ群では48IU/Lであった。 ASTについても同様に、オピオイド依存症患者においてVIVITROLを投与した場合、ベースラインからのAST値の平均最大上昇は40IU/Lであり、プラセボ患者の31IU/Lと比較していた。
クレアチニンホスホキナーゼ
アルコール依存症患者を対象とした短期比較試験において、VIVITROL 380mg（11％）及び経口ナルトレキソン（17％）投与群は、プラセボ群（8％）と比較して投与前に正常だったCPK値を試験終了時に異常値に移行する患者数が多いことがわかった。 非盲検試験において、6ヶ月以上投与された患者の16％にCPKの上昇が認められました。 経口Naltrexone群、VIVITROL 380mg群ともに、CPK異常値は1～2×ULNの範囲にあることが最も多かった。 しかし、経口Naltrexone群では4×ULN、VIVITROL 380mg群では35×ULNという高いCPK異常が報告されている。 全体として、CPK値が正常上限の3倍以上となった患者の割合については、プラセボ群とnaltrexone（経口剤または注射剤）群との間に差はなかった。 8646＞＜1343＞VIVITROL 380mgを投与されたオピオイド依存症患者（39%）は、プラセボ投与患者（32%）と比較して、投与前のクレアチニンホスホキナーゼ（CPK）値正常から試験中にCPK値異常へ移行する割合が多くなりました。 プラセボ群では41.8×ULN、VIVITROL 380mg群では22.1×ULNという高いCPK異常値が報告されています。
Other Events Observed During The VIVITROL Clinical Studies
以下は、すべての臨床試験においてVIVITROLで治療を受けたアルコールおよび/またはオピオイド依存症の被験者から報告された治療緊急有害反応リストである。 このリストには、前の表または添付文書の他の場所に既に記載されている事象、薬物の原因が不明な事象、情報が得られないほど一般的な事象、および急性生命を脅かす実質的な可能性を持たない1回のみ報告された事象は含まれていない。
血液及びリンパ系障害-リンパ節症（頚部腺炎を含む）、白血球数増加
心臓障害-狭心症、狭心症不安定、心房細動、鬱血性心不全、冠動脈アテローム性動脈硬化、心筋梗塞
心筋障害-狭心症安定性、心不全。 動悸
目の疾患-結膜炎、視界不良
胃腸の疾患-腹部不快感、大腸炎、便秘、鼓腸、胃食道逆流症、消化管出血、痔、急性すい臓炎、麻痺性イレウス。 直腸膿瘍
全身障害および投与部位の状態-胸痛、胸部圧迫感、悪寒、顔面浮腫、いらいら、無気力、発熱、硬直
肝胆系障害-急性胆嚢炎、胆石症
免疫系障害-季節性アレルギー。 過敏症反応（血管神経性浮腫、蕁麻疹を含む）
感染症および伝染病-気管支炎、胃腸炎、喉頭炎、肺炎、副鼻腔炎、歯槽膿漏、上気道感染、尿路感染、HIV感染者における進行性HIV病
調査-体重減少。 体重増加
代謝・栄養障害-食欲増進、脱水、熱中症、高コレステロール血症
筋骨格・結合組織障害-関節硬直、筋痙攣、筋肉痛、四肢痛
神経系障害-脳動脈瘤、けいれん
神経性障害-脳動脈瘤
神経障害
妊娠、産褥、周産期の状態 – 流産見合わせ
精神障害 – 異常な夢、激越、アルコール離脱症候群、多幸感、せん妄、性欲低下
呼吸器系の疾患。 胸部・縦隔障害-慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、咽頭喉頭痛、副鼻腔混濁
皮膚・皮下組織障害-寝汗、そう痒症、発汗増加
血管障害-深部静脈血栓症、ホットフラッシュ。 肺塞栓症
市販後調査
患者自己投与後の有害事象
VIVITROLの患者自己投与後に注射部位反応およびオピオイド離脱促進などの有害事象が報告され、入院などの重大な転帰に至っています。 ビビトロルは必ず医療従事者が調製・投与してください。
アナフィラキシーを含む過敏性反応
市販後調査において、アナフィラキシーを含む過敏性反応が報告されています。
ポリラクチド-コ-グリコリド（PLG）マイクロスフェアを含む他の筋肉内投与製剤による報告
網膜動脈閉塞
ポリラクチド-コ-グリコリド（PLG）マイクロスフェアを含む他の医薬品による注射後の網膜動脈閉塞は、市販後調査でごくまれに報告されています。 この事象は、動静脈吻合に異常がある場合に報告されています。 VIVITROL の臨床試験および市販後調査において、網膜動脈閉塞症の症例は報告されていません。 ビビトロールは臀部筋肉内注射により投与し、血管への不用意な注入を避けるよう注意すること。
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