By Leave a Comment on 古典的中枢性疼痛症候群。 Review of Neurologic Causes of Pain
Treatment of these very difficult cases involves more than a medication: a full biopsychosocial intervention is most helpful.
By Gary W. Jay, MD

編集部注： Practical Pain Managementは、疼痛管理運動のリーダーであるJay博士に、classic central pain syndromesの記事を執筆いただくこととしました。 なぜか？ 私たちは、”中枢性疼痛症候群 “という言葉を生み出した古典的な神経学的疾患を見直すことは、医師にとって有益であると感じています。 ジョージ・M・グールド博士が、当時医学の決定版であった「医学図解辞典」を出版してから100年が経とうとしている。 グールド博士は、痛みを「身体的または精神的苦痛、苦痛または苦渋の感覚」と定義し、簡単に表現している。 痛みは通常、感覚神経の刺激によるものであるが、中枢性の痛みもあると言われている」。 それから約50年後、脳卒中後や多発性硬化症、パーキンソン病などの中枢神経疾患に伴う痛みについて「中枢性疼痛症候群」という言葉が使われるようになった。 現在では、変性した脊椎、関節炎を起こした足、切断した足など、末梢のあらゆる痛みが中枢性疼痛に変化することが認識されています。 線維筋痛症のように、中枢性あるいは末梢性で始まり、最後にはほとんどが中枢性になってしまう病気もあります。 今後、適切な診断は、単に “中枢性疼痛 “である。 中枢性疼痛は100年前から疑われており、脳疾患に伴う疼痛は少なくとも50年前から知られていることを、すべての施術者が知る必要がある。

神経障害性疼痛にはいくつかの形態や診断がありますが、おそらく最も理解と治療が難しいのは中枢神経障害性疼痛（CNP）でしょう。 神経障害性疼痛のさまざまな定義は、体性感覚神経系の病変または疾患によって引き起こされる痛みがあることを示している。 最も一般的な神経障害である末梢神経障害は、典型的には遠位上肢および下肢の末梢の小神経線維の損傷に続発することが多い。 これは、CNPの起源とは対極にあるものです。 CNPには多くの病因があるため（表1参照）、この記事では中枢性疼痛を引き起こす神経学的疾患に焦点を当てます。 古典的疼痛症候群

  • 多発性硬化症
  • パーキンソン病
  • 脊髄損傷
  • 幻肢痛
  • 後遺症

  • Multiple Sclerosis
    多発性硬化症（MS）における疼痛は非常に一般的である。 患者における有病率は43%から54%1、86%に及びます。2 これらの患者は、中枢性疼痛に加えて、四肢の感覚障害、複合性局所疼痛、L’Hermitte徴候、三叉神経痛、有痛性強直性痙攣、有痛性強直性痙攣に続発する疼痛など、さまざまな種類の疼痛を有している。

    MSのCNPは、中枢神経系の有髄神経の損傷に続発し、神経損傷に反応して脱髄病巣で異所性インパルスが発生する3、または脳からの抑制性インパルスの遮断により求心性A-δ線維およびC線維の疼痛経路の変調が除去されて伝播する、という主に二つのメカニズムによって伝播すると考えられています4。

    CNPの薬物療法は、いくつかの治療管理グループに分けることができる。 第一選択薬として、三環系抗うつ薬（TCA）、ガバペンチン、リドカイン外用薬の使用、第二選択薬として、第一選択薬とともにオピオイド鎮痛薬やトラマドールによる併用療法、第三選択薬として他の抗てんかん薬や抗うつ薬の使用があります5。

    パーキンソン病
    パーキンソン病（PD）患者は、顔、口、生殖器、骨盤、肛門、または腹部などの異常な場所に、無誘発の刺痛、焼痛、火傷、または披裂痛によるCNPを経験するかもしれません6。

    PD患者におけるCNPの神経生理学的研究がSchestatskyらによって行われ7、末梢および中枢痛経路の伝導は正常である一方、中枢痛の原発の有無を問わず、痛覚過敏の兆候があり、患者は反復する痛み刺激に対する交感神経性腹部反応の慣れの欠如を示し、自律神経中枢における痛みの異常制御を示唆していることが明らかになった。 これらの異常はレボドパ（L-dopa）投与により軽減されたことから、自律神経機能と疼痛入力の抑制的調節を行うドーパミン作動性中枢で機能不全が起こっている可能性が示唆された。

    非PD患者において黒質や線条体の薬理学的、電気的、外科的操作が植生刺激に対する行動や神経細胞反応に影響を与えることが示されており、基底核は侵害刺激情報（侵害刺激の感覚識別、認知、感情側面を含む）の調節に関与していると思われた。 この調節は視床内側部で行われる可能性が最も高い。 8,9

    L-ドーパの使用またはアポモルフィン（Apokyn）の注射は、CNPを経験しているPD患者を一時的に助けることができる。

    脊髄損傷
    疼痛は脊髄損傷（SCI）後に頻繁に起こる現象で治療が非常に困難である。 それは、脳の様々な側面を巻き込む可能性がある。 これらの患者は、損傷後数週間から数ヶ月以内に始まる中心性疼痛を経験することがある。

    また、正常な感覚を持ちながら脊髄損傷に よって二次的に感覚が失われた境界付近で、分節的な 痛みが生じることがある。 分節性疼痛は、疼痛部位のアロディニアと痛覚過敏を 伴うことがある。 患者が神経根の巻き込まれや脊髄空洞症(空洞で液体が充満 したもの、または脊髄瘤)も持っていて、一般的に脊髄 が拡張すると、さらに神経学的損傷が進行する可能性があ る。 いくつかの研究では、脊髄切断後に後角ニューロンの中枢 感作の発生が証明されている。 10

    最近の研究では、この仮説がさらに推し進められ ている。 SCIによって誘発されたシナプス増強が推定上の 脊髄記憶機構に関与するため、長期記憶保存のシナプ スモデルが神経障害性疼痛の持続的性質を説明できる 可能性を示している11。

    しかし、他の研究では、SCI後の慢性痛は、侵害受容性一次求心性ニューロンと関連しているようであり、SCI後に後根神経節（DRG）の末梢枝および神経節で持続的な過興奮性および自発活動を示しており、SCIによる侵害受容器の変化が中枢感作およびSCI後の慢性痛に貢献していることが示されている12。

    Gwakらは、SCIによって放出されたグルタミン酸、炎症性サイトカイン、アデノシン三リン酸（ATP）、活性酸素種および神経栄養因子が、ニューロン-ニューロン、ニューロン-グリアおよびミクログリア-星状細胞の相互作用を引き起こす独自の受容体とチャンネルを介して、シナプス後のニューロンとグリア細胞の活性化を誘発すると指摘している。 13

    Finnerup 氏は、SCI患者の約70％に慢性疼痛が、30～50％に慢性 CNPが存在することを示した14。 1)誘発性の疼痛は、中枢性疼痛を有するSCI患者に多 い、2)中枢性灰白質の病変は、中枢性疼痛を有するSCI患 者でより大きい、3)視床下部管の病変は、中枢性疼痛のあるSCI 患者にもないSCI患者にも同様によくみられる、 と結論づけた。 簡単に言えば、切断や脱随により感覚神経線維が破壊され、感覚神経インパルスが消失または遮断されることにより誘発されると考えられる。 外傷や末梢血管疾患後のPLPの発生率は60％～80％である。15 切痕痛は、PLP患者の半数以上に見られる。 15

    PLP は、少なくとも部分的には、脳からの信号と脊髄から脳への信号が混在していると考えることで説明できるかもしれない。 切断後、元の手足からの入力はなく、神経が死んでしまう。 脳はその部分の感覚回路を別の部位にマッピングし直すかもしれない。 期待されていたが今は切断された手足からの情報を別の場所に、例えば欠損した足から現在の鼻に参照させるのである。 その場合、鼻を触ると、欠損した足が触られているように感じられるかもしれない。

    PLP は、灼熱感、ヒリヒリ感、痙攣、衝撃、知覚過敏などと表現されます。

    痛みは、不快なかゆみから、より深刻な食いしばりや圧迫感まで、さまざまです。 Anderson-Barnesらは、切断前の手足の位置に関する記憶で、個人の潜在意識に埋め込まれたままのものを「固有受容記憶」と表現している。 16

    切断後は、末梢と中枢の両方で変化が起こる。交感神経の出力が感覚系の出力と相互作用して、自発痛などの求心性活動を調節する。 神経処理における変化は、近位ではDRGと脊髄後角で見られる。 17,18 この誘導された中枢感作は、自発性PLPだけでなく、触 媒誘発性PLPや機械的残存肢アロディニアを引き起こす19

    ファントム現象を引き起こす脊髄上部の変化には、皮質の 再編成も含まれているようである。 20 感覚運動皮質内のこの不適応な可塑性を元に戻す必要があり、新しい形のリハビリテーションは、例として鏡/ミラーボックス療法を使用して試みている。 抗うつ薬、抗けいれん薬、メキシレチン、オピオイド、N-methyl-D-aspartate receptor antagonists、clonazepamなど）様々な薬物が使用されているが、非医療的治療、特にリハビリテーションが非常に重要である。

    Central Post-stroke Pain
    Central Post-stroke Pain (CPSP) は、もともと Dejerine と Roussy21 によって記述されたように「視床」痛と考えられていたが、1883 年にはもっと早くから記述されていた。22 DejerineとRoussyは、片麻痺、片麻痺と片認知、表在感覚と深部感覚の障害、持続的、発作的、典型的な耐え難い痛み、そしてchoreoathetoid運動を含む彼らの同名の視床疼痛症候群を特徴としている21。 CPSPの発生率は、脳卒中患者の2～8%、側髄梗塞患者（Wallenberg症候群）の25%など、さまざまな報告がある23-25。 CPSPは、最も典型的には、局所的な灰白質または白質病変に関連する単一の病変を伴う。病変は、脊髄、脳幹または大脳レベルに存在するが、常にCPSPの痛みに対して対側に存在する。 CPSPの痛みは、（病変の）反対側の顔、体、四肢に一様に及ぶ場合と、四肢、四肢の一部、または顔のみに及ぶ局所性の場合があり、ほとんどの場合、体性運動または感覚障害の領域内にある。26

    典型的には、一定または断続的な痛みと感覚異常（最も一般的には熱感覚）が特徴となる27 痛みは通常、熱感、焦げ、凍結および熱感と説明される。 28-30また、認知障害や言語障害、うつ病、不安神経症、睡眠障害を伴うこともあり、診断がさらに複雑になることもあります。 CPSP患者の40～60％において、脳卒中後の中枢性疼痛の発症は、CVA発症後1ヶ月以上経ってからである31。 アロディニアは55%から70%の患者にみられる。32,33 痛覚過敏や感覚異常も頻繁にみられる。34

    CPSP患者の評価は、少なくとも上記の理由から、典型的な疼痛患者の評価より複雑である可能性がある。 痛みの病歴は、痛みに特化した感覚的な検査、筋骨格系と筋膜の評価、基本的な心理学的評価を伴わなければならない。 35

    CPSP を引き起こす病変の位置は、視床下部皮質路/経路に関連し、末梢の患部で異常な誘発感覚を伴うことが証明されている。直接または間接的に視床棘突起を受ける少なくとも3つの視床下部領域（後下方に位置する核を含む視床腹部、網様体核、内側視床内領域）がCPSPの発症に関与していると考えられるが、中枢痛に最も大きく関与するとされているのは視床腹部後方領域である38-40。 32,38,41

    脊髄視床皮質経路の損傷はCPSPの必要条件と思われるが、CPSPに関連した自発痛は、正常入力の一部を失った視床または皮質ニューロンの過興奮性または自発放電に続発すると考えられている42。 磁気共鳴画像やポジトロン断層撮影（PET）スキャンを用いた研究により、解剖学的病変と関連情報が示されている。 機能的磁気共鳴画像と拡散テンソル画像 を用いたある研究では、CPSP において、前帯状領域と後頭頂部 の活動の解放とともに、外側侵害受容性視床頭頂線維の損傷 が重要な役割を果たすことがわかった。44 単光子放出コンピュータ断層 撮影を用いた古い研究では、CNP 患者において視 床領域に相当する中央領域で対側相対運動過多が認められ た。

    定量的に評価された感覚検査を用いて、CPSPでは、触覚信号伝達経路に余裕のある熱/疼痛経路の障害で触覚アロディニアが生じること、および、冷温感覚低下自体は冷温アロディニアに必要または十分ではないことが明らかにされた45。

    PETスキャン技術を用いたWillochらの研究では、痛みの反対側の半球の大部分（特に視床、前・後帯状皮質、島、S2、外側前頭前野）に広く分布するオピオイド受容体の有効性が著しく失われていることが明らかになった46。 Willochのグループは、以前の研究と比較して、受容体結合の減少の場所と分布がより広範囲で、重複がほとんどないことを発見した。 CPSPにおけるオピオイド受容体の利用可能性の 低下は、オピオイド受容体の減少や制御の低下によ り、内因性のオピオイドを介した鎮痛メカニズムの効 果が減少することに起因している可能性が考えられ る46

    末梢神経障害性疼痛とCNPを比較した研究48 では、末梢神経障害性疼痛 (n=7) とCPSP (n=8) 患者について PETスキャンを使用 して評価している。 その結果、CPSP患者では、半球間比較により、痛む側の中脳後部、視床内側、島皮質、側頭葉、前頭葉前野でオピオイド結合が有意に減少していることが示された。 末梢神経障害性疼痛患者では、オピオイド結合の側方的な減少は見られなかった。 オピオイド結合の減少は、解剖学的皮質病変よりもはるかに広範囲であり、病変と同所在ではなかった。代謝抑制（diaschisis）や中枢病変に伴うオピオイド受容体保有ニューロンの変性が、そのメカニズムとして考えられると著者らは結論づけた48。

    交感神経機能障害も、浮腫、低汗、栄養性皮膚変化、皮膚色の変化、皮膚温の低下などの交感神経活動の異常の徴候から、二次的に中枢性疼痛に関与していると考えられている33,49。 30

    視床細胞の異常な「てんかん様」活動を伴うCPSPの報告は、中枢性疼痛に関与しているかもしれない。50,51 また、てんかん様放電は一般的にその領域に関連しているので、問題のいくつかの側面は、皮質の関与により二次的であるかもしれないことを示しているだろう。 52

    Treatment Options
    視床の変化と、指摘された神経解剖学的、神経生理学的変化の多くは、他の中枢性疼痛の診断にも関与している可能性がある。 CPSPの治療は難しく、選択肢は限られている。

    最も一般的な第一選択薬はアミトリプチリンであり、第二選択薬としてオピオイドを含む他の薬剤が用いられる31。 アミトリプチリンは、ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みに二次的に役立つと考えられている37。アミトリプチリンとカルバマゼピンの対照試験では、アミトリプチリン投与患者のみがプラセボと比較して統計的に有意な痛みの減少に至った。 53

    Amitriptyline 以外に、lamotrigine や gabapentin などの抗けいれん剤は、carbamazepine や phenytoin よりも安全で痛みを緩和すると報告されている 54-58。 しかし，Cochrane Reviewでは，lamotrigineがCPSPの緩和に役立つとする論文にもかかわらず，lamotrigineが有用であるという証拠は限られており，実際，神経障害性疼痛の治療に役立つとは考えられないとされている59

    筆者が研修中に紹介された「Sweetのカクテル」は，アミトリプチリン75mg×就寝時，トリフルペラジン（Stelazine）1mg×3回/日という非常に細い治療指数でありましたが，その効果はいかがでしたか？ 60 「典型的な薬物療法」で疼痛が緩和されない患者の多くが、この薬物の組み合わせで緩和されたが、フェノチアジンの副作用の可能性を常に検討する必要がある。 61-66

    リドカインの静脈内投与はCPSP患者に有効であると思われた67,68。 70

    中枢性脳卒中痛と同様に，難治性の脱麻痺性疼痛に対して一次運動野を刺激する方法がうまく使われている。 71,72 しかし、運動皮質刺激は、脳卒中後の痛み、視床の痛み、あるいは顔面の無痛症において選択すべき治療法であると考えられている73。ある研究グループは、15年以上の難治性神経障害性疼痛患者における対側の中枢前野の慢性閾下刺激の有効性を検討した。 その結果、三叉神経痛の患者さんでは、CPSPの患者さんに比べて、より大きな陽性効果があることがわかりました。 74

    一次運動野の反復経頭蓋磁気刺激も、M1が刺激される限り、うまく使用されている。76

    高周波と低周波の経皮電気神経刺激（TENS）をCPSP患者（n=15）にテストした。 77

    反復的な脳深部刺激(DBS)の望ましくない効果の1つは、kindlingとして知られる発作閾値の減少である78-82。 疼痛制御を改善する試みとして、その人は外部コントローラーを使用して、主治医の神経外科医が使用する刺激量よりも刺激量を増やした。 この操作を数日行った後、その患者は初めて焦点性発症、二次性全般化発作を起こした。 筆者の知る限り、この患者は、疼痛コントロールのためにDBSを使用しているヒトの患者において、発作を自己誘発的に誘発した最初のケースであると思われる。

    その他の治療には、交感神経遮断、ならびに脊髄切断、後根入口部病変、視床切除、皮質および皮下切除などの外科的介入を含む。

    EBM（Evidence-Based Medicine）治療ガイドラインを探すと、2007年にDworkinらによって重要なものが発表された。5 表2は、神経障害性疼痛の薬理管理に関するEBMガイドラインの概要を示したものである。 中枢神経障害性疼痛の治療ガイドラインa

    第一選択薬

    • 三環系抗うつ薬
    • 選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込阻害薬
    • カルシウムチャネル系ガバペンチノイド（α 2-δ）リガンド
    • リドカイン外用薬

    第二選択薬

    • オピオイド鎮痛薬
    • トラマドール

    第三選択薬

  • その他の抗てんかん薬
  • その他の抗うつ薬
  • メキシレチン。 N-methyl-D-aspartate受容体拮抗薬、局所カプサイシン

a 非常に難しい症例の治療には、複数の薬が必要な場合がある

Conclusion
Treatment of these very difficult cases are more than one medication: 全面的な生物心理社会的介入が最も有効であり，かつては学際的なペインセンターが最適であったが，現在では見つけるのが非常に困難である。 しかし、薬物療法の選択は、知識、経験、能力に依存しますが、心理サービス（認知行動療法など）の利用や真のリハビリテーションが、CNP患者を真に救うことになります」

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Last updated on: 2015年6月11日

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