本当に潜在性甲状腺機能亢進症なのか
潜在性甲状腺機能亢進症（SH）は、甲状腺疾患または外因性の甲状腺ホルモン過剰投与による血清フリーT4と血清総T3レベルが正常なのに甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルが低い（または検出できない）ことによって生化学的に定義されています。 SHの有病率は約1％ですが、ヨウ素が相対的に不足している地域でより多く見られる傾向があります。 それに比べ、顕性甲状腺機能亢進症は、TSH値が低い（または検出できない）状態で、フリーT4値および／または総T3値が上昇する場合に起こる。 SHと顕性甲状腺機能亢進症はほとんどの場合、異なった管理をすることになるので、区別することが重要である
SH は外因性または内因性の甲状腺ホルモン過剰が原因であることがある。 外因性SHは、患者が意図的または非意図的に甲状腺ホルモンを過剰に摂取した場合に起こる。 意図的な甲状腺ホルモン過剰の例としては、甲状腺癌患者のTSHレベルを抑制するためにレボチロキシン（LT4）を使用することである。 甲状腺ホルモンを補充している患者では、単に取りすぎているか、必要以上に高い甲状腺ホルモン量を処方されており、調整が必要な場合がある。
内因性SHは中毒性多結節性甲状腺腫、孤立性自立機能結節、バセドウ病、甲状腺炎（亜急性、沈黙、産後甲状腺炎など）によって起こり得るものだ。 結節性疾患によるSHは持続する傾向がありますが、バセドウ病によるSHは一過性のものと持続するものとがあります。 バセドウ病によるSHは、一時的に寛解する場合と永久に寛解する場合があります。 甲状腺炎によるSHは通常一過性である。
SHの患者は無症状であることが多い。 症状がある場合は、通常より軽いが、顕性甲状腺機能亢進症の患者の症状と似ている。 SHの症状には、疲労、動悸、不安やその他の気分の変化、暑さに弱い、発汗、振戦、体重減少、緩い便や下痢などがあるが、これらに限定されない。
身体検査では、SHの患者は、頻脈、心房細動、温熱や湿った皮膚、振戦、反射神経過敏、結節があるかないかの甲状腺拡大などの甲状腺機能亢進症のわずかな兆候しかないことがある。 バセドウ病の患者さんでは、バセドウ眼症やバセドウ皮膚症などの徴候が追加されることがあります。 バセドウ病眼症では、眼球突出、瞼裂斑、凝視がみられます。 バセドウ病性皮膚炎は、比較的まれな疾患で、特に脛骨下部の皮膚の肥厚を認めます。
SHの主な検査所見としては、甲状腺機能検査（TSH、フリーT4、総T3またはフリーT3）があり、低TSH値（または抑制）、正常フリーT4値、正常総T3値という上記のようなパターンを示す。
潜在性甲状腺機能亢進症(SH)の鑑別診断には、低TSH値を引き起こすあらゆる病気やプロセス、例えば顕性甲状腺機能亢進症、中枢性甲状腺機能低下症、非甲状腺疾患、薬剤、年齢による変化、妊娠などが含まれる。
表在性甲状腺機能亢進症でも低TSHを呈するが、表在性甲状腺機能亢進症の場合は、フリーT4レベルや総T3レベルは上昇しているのでSHと容易に区別することが可能である。 一般的に、常にではないが、甲状腺機能亢進症の患者はSHの患者より症状が強い。 高齢の患者は症状が出にくい傾向があり、検査値の異常があっても症状がほとんどないこともある。
中枢性甲状腺機能低下症は、下垂体または視床下部の機能障害により起こるものである。 これはTSHの低下を引き起こすが、フリーT4と総T3値も低いか、少なくとも正常値の低い範囲にある。 鞍部または上鞍部の手術歴のある患者や下垂体障害のある患者では、中枢性甲状腺機能低下症を疑うべきである。
非甲状腺疾患は入院患者のTSHレベルが低くなる一般的な原因である。 甲状腺以外の病気の患者における甲状腺機能検査の典型的なパターンは、TSHが低く、フリーT4が正常で、総T3レベルが低いというものである。 病気の患者でこのパターンが見られる場合、通常、何の介入も必要ありません。 患者が急性疾患から回復した時に、甲状腺機能検査を繰り返すだけでよいのです。 まれに、患者が甲状腺以外の病気の中で実際に甲状腺機能亢進症になっていることがある。
特定の薬もTSHレベルの低さを引き起こすことがある。 最も頻繁に疑われるのは副腎皮質ホルモン療法であり、これはTSHレベルを抑制することがよく知られている。 他の薬にはドパミンやドブタミンがある。
一部の健康な高齢者では、視床下部-下垂体-甲状腺軸のセットポイントの変化や甲状腺ホルモンのクリアランスの減少によりTSHレベルが低くなっていることがある。 これらの患者では、TSH値は正常値以下かもしれないが、完全に抑制されているわけではない（検出不能）。
妊娠中は、TSHの基準範囲は妊娠していない人とは異なっている。 正常な生理的変化のため、TSH値（特に第1期）は低値または低正常範囲にある傾向があり、フリーT4指数および総T3値はわずかに上昇する。 いくつかのワンステップアナログアッセイで測定される血清フリーT4は、妊娠時には不適切に低く、妊娠中はこれらのアッセイで測定すべきではない。
病歴と身体検査を十分に行い、検査結果を十分に検討することが、SHとこれらの他の疾患を区別する助けとなる。
主要な臨床検査と画像検査
潜在性甲状腺機能亢進症(SH)の診断に必要な主要臨床検査は甲状腺機能検査、特にTSH、フリーT4、総T3またはフリーT3である。 SHは、正常な遊離T4と正常な総T3を伴う低い(または抑制された)TSHと関連している。
一旦診断が確認されれば、患者のSHの病因を決定する必要がある。 甲状腺抗体は、バセドウ病と他のSHの原因を区別するのに役立つ。 バセドウ病に最も特異的な抗体は甲状腺刺激免疫グロブリン(TSI)で、これはほとんどの基準検査室で測定できる。
甲状腺炎を疑う患者では、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体とサイログロブリン抗体がしばしば陽性となるので、それらを調べることが有用であろう。 しかし、これらはバセドウ病患者でも通常陽性である。
実験室検査に加えて、画像検査はSHの病因を決定するのに有用である。 甲状腺超音波検査を受けることで、甲状腺の全体的な構造と特徴に関する情報が得られる。 バセドウ病または甲状腺炎の患者では、甲状腺は通常肥大しており、外観は不均一である。 多結節性甲状腺腫および/または孤立性自律機能結節の患者では、甲状腺超音波検査は結節の数と大きさを特徴づけることができる。
甲状腺超音波検査よりさらに特異的なのは、甲状腺の4～6時間と24時間の放射性ヨード(I-123)摂取と走査である。 このスキャンの結果は、患者のSHの病因を解明するのに非常に役立つ。 24時間の取り込みとスキャンで、甲状腺全体にびまん性の取り込みがあり、取り込みが上昇している場合は、バセドウ病と診断される可能性が高いです。 もし、取り込みとスキャンで「ホットノジュール」または取り込みの増加した特定の領域が見られたら、これは多結節性甲状腺腫または孤立性自律神経結節の診断に適合することになる。 最後に、取り込みとスキャンで甲状腺の取り込み減少が見られる場合は、甲状腺炎または外因性甲状腺ホルモンの過剰摂取であると思われる。
診断上役立つと思われるその他の検査
上記の症状や徴候に加えて、潜在性甲状腺機能亢進症（SH）は心臓血管系と骨代謝に特異的影響を与えることがある。 したがって、SHの特定の患者をどのように管理するかを決めるのに役立つかもしれない他の検査には、心臓血管と骨密度の評価が含まれる。
いくつかの研究で、SHと心房細動との関連性が確認されている。 SH患者は、心房細動を発症するリスクが2.8～5倍高い；このリスクは、60歳以上の患者とTSHレベルが完全に抑制（検出不能）された患者でより高い。 SHの治療により、このリスクが改善されることが分かっています。 SHと他のタイプの心血管系疾患との関係は、それほど明確ではありません。 心房性不整脈または基礎的な心臓病の既往がある患者と60歳以上の患者では、心臓評価の実施を検討するのが妥当だろう。
この評価には、心電図、歩行ホルターモニター、心エコー図のいずれかまたはすべてを含めることが可能である。 この評価の結果は、どの患者が治療から利益を得る可能性が高いかを区別するのに役立つであろう。
SHの閉経後女性は、骨回転が増加し、骨密度が減少しているという証拠が存在する。 これらの変化は、骨折リスクの上昇につながる可能性がある。 SHの治療は、骨密度を改善するようである。 女性、特に骨粗鬆症の危険因子を持つ女性において、骨密度評価を行うことは、どの患者がSH治療の最良の候補者であるかを決定するのに役立つ。
病気の管理と治療
潜在性甲状腺機能亢進症の治療を考えるとき
潜在性甲状腺機能亢進症(SH)の管理の最初のステップは、おそらく2〜4週間で甲状腺機能検査（TSH、フリーT4、総T3）を繰り返し、SHが持続しているかどうかを判断することである。 持続性SHが確定したら、患者を個別に評価し、治療を決定すべきである。 すべてのSH患者が治療を必要とするわけではありません。 その判断は、TSH値、患者の年齢、併存する疾患など様々な要因に基づいて行われる。
ほとんどの場合、TSHの正常範囲は約0.4～4.5mIU/Lである。 低TSH値は0.1～0.4mIU/Lで、抑制されたTSH値は0.1mIU/L以下のものである。 SHの治療を決定する上で、患者のTSHが低いのか抑制されているのかを知ることは重要である。
TSHレベルが0.1mIU/L以下の患者は、心房細動、骨量減少、顕性甲状腺機能亢進症への転換などSHによる合併症を持つ可能性が高くなる。 したがって、TSHが0.1mIU/L以下の特定の患者群では、治療を強く考慮すべきである。 これらのグループには、60歳以上の患者、骨粗鬆症や心臓病の患者やそのリスクのある患者、甲状腺機能亢進症の患者が含まれる
TSHレベルが0.1〜0.4mIU/Lの患者では、SHと上に挙げた合併症の関連性はあまり明らかでない。 したがって、これらの患者には一般的に治療を勧めない。 しかし、患者が60歳以上で、心疾患や甲状腺機能亢進症状がある場合は、治療を検討することができる。
SHを治療するかどうかは、個々に判断し、患者と十分に話し合った後に決定すべきである。
患者がSH治療を受けていない場合でも、甲状腺機能検査を定期的に追跡して、顕性甲状腺機能亢進症の解消または転換を監視する必要がある。 さらに、静脈内放射線造影剤への暴露のようなヨードの大量摂取は避けるべきである。
潜在性甲状腺機能亢進症の患者の治療法
治療はSHの病因によって異なる。 亜急性または産後の甲状腺炎によるSHの患者では、過剰な血清甲状腺ホルモン濃度は合成の増加ではなく、貯蔵ホルモンの放出に起因するため、抗甲状腺剤治療は禁忌である。 また、SHは一過性である。
バセドウ病によるSHの患者には、チオナマイドまたは放射性ヨウ素が治療の選択肢となる。 チオナミドはメチマゾールとプロピルチオウラシル(PTU)の2種類がある。 PTUは、まれにだが致命的な肝毒性（特に子供と妊婦において）と関連があるため、甲状腺機能亢進症患者（妊娠第一期の患者を除く）に使うチオナマイドとしては、メチマゾールが第一選択薬である。 SHの治療では、通常、低用量のメチマゾールで十分である。
メチマゾールの副作用として考えられるのは、好中球減少、肝酵素異常（胆汁性肝炎）、および皮膚の発疹などである。 メチマゾールは妊娠初期に使用してはならない。 妊娠第1期に使用した場合、メチマゾールの大量投与により、皮膚形成不全、食道閉鎖または峡部閉鎖を引き起こす可能性があります。 したがって、妊娠第1期の患者には、PTUが望ましいチオナミド薬である。 しかし、妊娠中のSH患者がチオナマイドによる治療を必要とすることはほとんどない（以下を参照）。
SH患者がチオナマイド療法を開始したら、甲状腺機能検査の変化と潜在的副作用を評価するため、検査項目（例えば、全血球計算、全代謝プロファイル、FT4、TT3またはFT3、TSH）を定期的にモニターする必要がある。 患者が甲状腺機能低下に陥った後、SHが消失したかどうかを評価するために、チオナマイドによる治療を減らすか停止するのが合理的であろう。 甲状腺抗体と甲状腺刺激免疫グロブリンの測定も寛解を予測するのに有用であろう。
バセドウ病によるSHの患者に対する他の治療法は、放射性ヨウ素療法である。 これはチオナマイドによる治療よりも確実な治療法である。 放射性ヨウ素の投与量は、24時間の放射性ヨウ素取り込みと甲状腺のスキャンから計算することができる。 投与後、甲状腺が正常化するまでには2〜3ヶ月かかることがあります。 大多数の場合、患者は最終的に甲状腺機能低下症になり、甲状腺ホルモンの補充が必要になるので、これは治療前に患者と話し合う必要がある。
多結節性甲状腺腫または孤立性自律機能結節のいずれかの結節性疾患によるSH患者は、放射性ヨード治療の良い候補者である。 結節性疾患は持続する傾向があり、確定的な治療が有益であるため、放射性ヨウ素治療が望ましい。 さらに、結節性甲状腺腫の患者の大部分は、放射性ヨウ素治療を1回受けると甲状腺機能亢進症が治る。 甲状腺癌の可能性は、機能低下結節の細針吸引生検で除外する必要がある。 結節性甲状腺が非常に大きい場合は、最終的な甲状腺手術が選択肢として残る。
上述のように、妊娠中の患者はTSHの正常基準範囲が妊娠期によって異なる。 基準範囲は各検査所から提供されるはずである。 もし提供されていない場合は、以下を使用するのが妥当である：
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第1期のTSH基準範囲、0.1-2.5 mIU/L
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第2期のTSH基準範囲、0.2-3.5mIU/L。0 mIU/L
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Third trimester reference range for TSH, 0.3-3.0 mIU/L
また、妊娠中の患者は生理的変化によりフリーT4指数や総T3値がやや高いか正常である傾向にある。 このような甲状腺機能検査の変化のため、妊娠中の患者がSHと診断されるのは珍しいことである。 もし、SHを示唆する検査結果や臨床結果、SHの症状があれば、低用量β遮断薬による治療を始めるのが妥当である
繰り返すが、すべてのSH患者が治療を必要とするわけではない。 治療するかどうか、どのように治療するかを決めるのは、患者との共同作業で行うべき選択である。 最終的に、SHの管理で最も重要なステップは、約0.5-1%の症例で起こる顕性甲状腺機能亢進症への移行をモニタリングすることである。 顕性甲状腺機能亢進症の患者には、治療が必要である。
What’s the Evidence?/References
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Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, Danese, MD, Kuller, LH. “甲状腺の状態、心血管リスク、および高齢者の死亡率”。 JAMA.vol.295。 2006年、1033-41頁。 (この論文は、65歳以上の参加者において、甲状腺の状態に基づいてグループを比較し、複数の心血管系の転帰を調べたものである。 転帰には、心房細動、冠動脈疾患、脳血管疾患、心血管死、全死因死が含まれる。 潜在性甲状腺機能亢進症のグループは、甲状腺機能低下症のグループに比べ、心房細動の発生率が高かった。 その他、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心血管死、全死亡について、潜在性甲状腺機能亢進症群と真性甲状腺群との間に差は見られなかった)
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Faber, J, Jenson, IW, Petersen, L, Nygaard, B, Hedegus, L. “Normalization of serum thyrotropin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: 閉経後女性における骨量減少への影響」。 Clin Endocrinol (Oxf).48巻。 1998年 pp.285-90. (この論文は、結節性甲状腺腫のある閉経後女性において、放射性ヨウ素治療による潜在性甲状腺機能亢進症の治療が骨量減少を防ぐかどうかを調査したものである。 この研究は非無作為化であるが、彼らは女性の2つのグループを評価した：1つのグループは放射性ヨウ素で治療し、もう1つのグループは治療せずに経過観察した。 骨密度の評価では、無治療群では骨量の低下が続いていた（1年に約2％）のに対し、治療群ではTSH値が正常化し、これと同様の骨量の低下は見られなかった)
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