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Abstract

A male 52-year-old-year-old male with no significant past medical history reports increasing generalized fatigue and weakness for last 2 weeks. 身体所見では黄疸と蒼白が認められ，臓器腫大やリンパ節腫脹は認められなかった． ヘモグロビンは5.9 g/dL，平均赤血球容積は87.1 fL，赤血球分布幅は30.7％と高値であった． 肝機能検査は，総ビリルビン値が3.7 mg/dLと高値であったが，それ以外は正常であった． 血清LDHは701 IU/L，血清ハプトグロビンは未検出であった． 血清ビタミンB12は2245>30 pg/mLで，メチルマロン酸，ホモシステインが上昇した． さらに，血清フェリチンおよびトランスフェリン飽和度が低かった． 本症例はビタミンB12欠乏による溶血性貧血で、鉄欠乏性貧血を併発していると診断された

1. はじめに

ビタミンB12（別名コバラミン）欠乏症は、赤血球造血や中枢神経系の髄鞘形成に固有の機能を持つため、可逆性の骨髄不全や脱髄性疾患を引き起こすことがある。 ビタミン B12 の吸収不良や食事による欠乏は、コバラミン欠乏症の原因となります。 悪性貧血は、ビタミンB12欠乏症の最も一般的な原因である。 以下では、鉄欠乏性貧血を併発した栄養不足によるビタミンB12欠乏症の1例を紹介する。 症例紹介

52歳男性が2週間前から疲労と脱力を訴えて外来を受診した。 また、1か月前から鼻をほじることによる鼻出血の頻発を訴えた。 疲労は労作時の呼吸困難とふらつきを伴い，その頻度は受診の4～5日前から増加していた。 本人は過去に同様の症状があったことを否定している。 食欲不振を訴えたが、体重減少や異様な渇望はなかった。 以前に報告された症状以外では、神経症状の訴えなど、症状の見直しは陰性であった。 クリニックで全血球計算（CBC）を行ったところ、ヘモグロビン（Hb）6.2g/dLと判明した。 その後、精査のため入院となった。

病歴から、入院1か月前に上気道感染症に罹患したことが判明した。 その時の症状は、咽頭痛、鼻水、微熱であった。 症状は5日後に自然消退した。 上気道感染に関連した発疹や関節痛はなかった。 出血性疾患の既往はなく、輸血を含む過去の病歴も否定された。 投薬は、便秘解消のためのメタムシルのみであった。

この患者はメキシコ出身であった。 14年前から米国に在住しており、最近母国を訪問したことはない。 彼は結婚しており，16歳と14歳の2人の子供がいるが，いずれも健康である。 姉と姪が貧血であった可能性があるが、診断名は不明である。 タバコや薬物の使用歴は否定された。 アルコールは週にビール6本程度である。 8348>

入院時、患者は注意力、方向感覚を持ち、特に苦痛は感じなかった。 身体的には痩せて青白く見えた。 黄疸も認められた。 バイタルサインは血圧107/59mmHg，脈拍76/分，体温98.9F，呼吸数18分，酸素飽和度100%（室温），身長165cm，体重56kgであった。 心肺機能検査は正常であった。 リンパ節腫脹はない。 腹部は軟らかく圧痛はなく、臓器腫大もない。 発疹，皮膚病変，関節腫脹はみられなかった． 神経学的検査は異常なし。 直腸診では前立腺は正常であり、腫瘤は感じられない。 褐色便を認め，血便検査は陰性であった。

CBCでは，Hb 5.9 g/dL, Hematocrit (Hct) 18.6% で，白血球数，血小板数は正常であった． 赤血球の指標は，赤血球分布幅（RDW）が異常高値であった以外は正常であった。 末梢血塗抹標本（図1）では、著しい異球症と貧血が認められた。 微小赤血球が主体で、大型の細胞はほとんど見られず、涙滴細胞や楕円球も認められた。 断片化した赤血球も多数認められた。 WBCは正常であった。 血小板は低値で、時折、凝集が見られた。 全代謝パネルでは、総ビリルビン値が3.7mg/dLと高く、間接ビリルビン値が優位であった。 その他の値は正常であった。 網状赤血球数は2.4％であったが、網状赤血球指数は0.4であった。 臨床検査の概要は表1の通りである。

最初の結果に基づいて、乳酸脱水素酵素（LDH）、ハプトグロビン、クームス試験、鉄分調査、血清B12、血清葉酸、寒冷凝集素、フィブリノゲン値、ホモシステイン値、メチルマロン酸（MMA）値などの追加検査が送られた。 胸部X線写真、尿検査、抗核抗体、抗リン脂質抗体、ADAMTS-13レベル、CD55/59、マイコプラズマ力価、HIV、ウイルス性肝炎パネル、EBV、CMV、パルボウイルスなどのウイルス性力価。 LDHの上昇とハプトグロビン値の低下は溶血性貧血と一致した。 その他の検査結果は、血清ビタミンB12の低値と鉄欠乏性貧血と一致する鉄分検査の異常以外は陰性であった。 血清ホモシステインとメチルマロン酸が上昇し、溶血性貧血の原因はビタミンB12欠乏症であることが確認された。

診断後、入院3日目からビタミンB12サプリメント1000mcgを毎日筋肉内注射、葉酸1mgを毎日、硫酸第一鉄325mgを1日3回投与した。 また、退院前に2単位のパックドレッドセル輸血を受けた。 患者は入院4日目に退院した。 輸血に先立ち、ビタミンB12欠乏の原因をさらに解明するため、セリアック病抗体と内在性因子抗体も送付した。 しかし、抗体はすべて陰性であった。 食道胃内視鏡検査（EGD）は患者が拒否したため実施されなかった。 ビタミンB12と鉄の欠乏と診断された後、彼の栄養状態を評価したところ、食事はほとんど野菜と豆類で統一されていることが判明した。 退院後5日目の経過観察で、症状の改善を認めた。 Hbは9.3g/dL、ヘマトクリットは29.7%であった。 溶血は総ビリルビン値，LDH値ともに改善し，ハプトグロビン値も正常化した。 その後、ビタミンB12注射は週1回に減量され、その後経口剤に変更された。 その後の診察では、CBC、鉄分検査、血清B12値の改善とともに、すべての症状が消失した。 議論

貧血は3つの病態に分類される。 (1)出血、(2)赤血球造血の欠陥、(3)赤血球の破壊。 貧血の症状は非特異的で、頻脈、労作時の呼吸困難、爪や結膜の蒼白、疲労、運動耐容能の低下などがある。

この患者は、疲労感と脱力の増加、労作時の呼吸困難の症状があり、Hbが極めて低いため貧血が確認された。 また、直接ビリルビンとLDHの上昇を伴う黄疸の併発、ハプトグロビンの低下、末梢塗抹標本での赤血球断片化の多発から、赤血球破壊あるいは溶血性貧血が原因であると考えられました。 本症例は過去に貧血の既往がなく、輸血歴もないこと、貧血や胆石と一致する既往症状がないこと、肝脾腫を認めないことから、貧血の家族歴が疑われるが遺伝性の疾患によるものとは考えにくい。 表1に報告した他の確認検査でも、ヘモグロビン異常症とG6PD欠損症の存在は排除された。 図1に示した末梢塗抹検査では、球状赤血球症や楕円球症に特徴的なものは認められませんでした。 後天性溶血性貧血の原因は、自己免疫性、薬剤性、微小血管障害性溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症（PNH）、感染症、化学物質、ビタミンB12や葉酸欠乏などの栄養不足、重度の熱傷、放射線など様々であるが、それだけにとどまらない。 後天性溶血性貧血の原因は多岐にわたるため、この患者にはさまざまな検査が行われた。 患者はそのような病歴を否定したため、重度の熱傷や放射線被曝による二次的な溶血性貧血の可能性は排除された。 クームス試験、寒冷凝集素試験、ANA、抗リン脂質抗体は陰性であり、自己免疫性溶血性貧血の可能性は否定された。 また、メタムシルのみを服用しており、化学物質への曝露歴もないことから、薬剤性あるいは化学物質による溶血の可能性も低い。 さらに、患者は最近ウイルス性の病気にかかったと報告していたため、感染性の原因を除外するために多くの検査を行ったが、陰性であった（表1参照）。 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、播種性血管内凝固症候群（DIC）などの微小血管障害性貧血も、血小板数が正常、腎臓や神経に異常がなく、ADAMTS13活性も正常で、凝固も正常なので可能性は低いと思われます。 また、身体検査で雑音がなく、心疾患の既往があるため、心臓弁膜症などの血管内溶血も除外された。 また、CD55/59が陰性であることから、PNHの疑いは薄れる。 本症例の溶血性貧血の原因は、血清B12が極めて低値であり、homocysteineとMMAが上昇していたことからビタミンB12欠乏によるものと考えられた

一般に、ビタミンB12欠乏は大球性貧血と関連していると言われている。 しかし，この患者の平均赤血球容積（MCV）は正常であり，鉄欠乏性貧血の併存が示唆された． RDWの増加は、末梢血塗抹標本におけるpoikilocytosisおよびanisocytosis像と一致した。 また，網状赤血球数（2245>2）の低値は赤血球生成不全を意味し，重度のビタミンB12欠乏症と鉄欠乏性貧血で説明可能である． 血清フェリチン値、鉄分値、トランスフェリン飽和度（TSAT）の低下により、診断が確定した。 一般人口における有病率は、先進国では約20％であるが、定義や調査集団によって5％から80％の幅がある。 ビタミンB12の主な供給源は、肉、牛乳、卵、魚、貝類などの動物性食品です。 アオサなど特定の植物には多量のビタミンB12が含まれていますが、この化合物は哺乳類では不活性であることが判明しています。

ビタミンB12は、DNA合成を含む様々な生化学反応に関与する補因子または補酵素として機能し、血液細胞の正常な成熟を促進します。 また、中枢神経系の髄鞘形成やその機能維持にも寄与しています。 ビタミンB12の欠乏は、巨赤芽球性貧血や神経障害につながる可能性があります . 脆弱で異常な赤血球前駆体の髄内破壊や溶血は、欠陥のあるDNAや細胞の成熟による二次的な効果的でない赤血球造血の結果である . 溶血像は微小血管障害性溶血性貧血に類似している可能性がある。 このような状態が続くと、貯蔵鉄が枯渇し、鉄欠乏性貧血を併発する可能性がある。

悪性貧血は世界的に最も一般的なコバラミン欠乏症の原因である。 しかし、高齢者では、胃粘膜の萎縮と低クロルヒドリアによる食物コバラミン吸収不良が大部分を占めている。 この症候群は、胃酸分泌の低下により、吸収のために食物からコバラミンが放出されないことが特徴ですが、結合していないコバラミンは正常に吸収されます。

ビタミンB12不足の診断は、ビタミンB12測定による初期検査で行うことができます。 極端に低い値（<100 pg per milliliter）は、通常、臨床的な欠乏症と関連しています。 MMAとホモシステインの両方が高値の場合、この病気は確定される。 MMAとホモシステインの両レベルは、ビタミンB12の補給によって減少するので、適切な治療を行うための指標にもなる。 葉酸欠乏症でも血清ホモシステインが上昇することがあるが、MMAは上昇しない。

この患者さんでは、ビタミンB12欠乏症と鉄欠乏性貧血の診断が確定した後、さらに原因究明のための検査が行われました。 セリアック病抗体と内在性因子抗体が陰性であったため、セリアック病と悪性貧血の可能性は低くなった。 本症例は腹痛、消化不良、胃酸逆流症状、胃酸分泌抑制剤の使用歴がないため、萎縮性胃炎やヘリコバクター・ピロリ感染が原因である可能性は低いが、病理生検を伴うEGD評価が有用と思われる。 なお、Schillingテストは当院では実施していないため、実施しなかった。 鉄欠乏の原因としては、便潜血検査が陰性であったことから、消化管出血の可能性は低いと思われる。 鉄欠乏性貧血の原因は、赤血球造血がうまくいかず、髄内破壊と赤血球の溶血が激しく、貯蔵鉄が枯渇し、鉄欠乏性貧血になったものと思われる。 鼻出血による貧血はあり得るが、出血が断続的であり、鉄欠乏を認めるには無視できない。 過去の経緯から、ビタミンB12欠乏症の原因は栄養不足によるものと思われる。 食事性鉄分の減少は、鉄欠乏性貧血をさらに進行させる可能性がある。 食事は野菜と豆類が中心であり、葉酸の欠乏は考えにくい。 この仮説は、葉酸赤血球値が正常であることから検証された。 葉酸とB12の代謝は基本的に関連している。 ビタミンB12がない場合、葉酸はN5-メチルテトラヒドロ葉酸として捕捉され、再利用することができない。 したがって、赤血球葉酸が低い患者は、一次性ビタミンB12欠乏症である可能性がある。

コバラミン欠乏症の治療には、ビタミンB12の補充が必要であった。 毎日の大量経口療法（1日1000～2000mcg）は、いくつかの無作為化試験で非経口処方と同等の効果がある。 悪性貧血、萎縮性胃炎、胃の手術や回腸切除の既往のある患者にも経口療法を行うことができる。 この患者には，まずビタミンB12の筋肉注射と鉄，葉酸サプリメントを投与し，1週間で有意な症状の改善がみられた． 退院後4週間経過したが，Hb，赤血球の指標は改善を続け，溶血は完全に消失した． ビタミンB12値と赤血球葉酸は正常化した。 この症例は、臨床医が熟知すべきビタミンB12欠乏症の複雑さを示しています。 診断が確定したら、病因を説明するためにさらなる調査が必要である。 悪性貧血や吸収不良のような疾患では、生涯にわたっての治療が必要である。 血液学的、神経学的に有害な後遺症を防ぐために、厳格なベジタリアン食をとっている人は、国のガイドラインで推奨されているサプリメントの摂取を勧める必要がある」

利益相反

著者に利益相反はない