Cynomolgus Monkeys (Macaca fascicularis)
Cynomolgus monkeysは現在最もよく輸入されるサルであり（Mullen、2006）、生物医学研究および糖尿病治療の新薬候補の製薬試験で幅広く使用されています。 カニクイザルの糖尿病に関する最初の症例報告は1980年代に行われ（Clarksonら, 1985; Tanakaら, 1986; Yasudaら, 1988）、1990年代にはより詳細な特徴付けが行われました（O’Brienら, 1996; Wagnerら, 1996b）。 糖尿病性カニクイザルは、図14.1および表14.2に示すように、空腹時グルコース濃度の上昇、糖化（フルクトサミンおよびHbA1c）の増加、およびグルコースチャレンジによるグルコースクリアリングの遅延が認められる（Wagnerら, 1996b）。 チャウ食を摂取するカニクイザルの正常な空腹時グルコース濃度の平均は55〜62mg/dlである（表14.1および14.2）。 空腹時グルコースとフルクトサミン濃度は、血漿コレステロール濃度と同様に、動物が動脈硬化食を摂取するとわずかに増加する（表14.1；Cefaluら、1993）。
15歳以上のサルの約30％が基礎高インスリン血症と食後高インスリン血症を有する（Wagnerら、2001）。 IGTからT2DMに進行したサルは、当初は高インスリン血症で、時間の経過とともにインスリン濃度が低下する。 サルは典型的な肥満体であり、体重および肥満度指数は95％信頼区間の外にある。しかし、血糖プロファイルが悪化すると、しばしば体重が減少する (Wagner et al., 1996b)。 先に述べたように（Wagnerら、1996b）、T2DMサルは臨床的介入を必要とするまでの数年間、高血糖および高トリグリセリド血症でありながら非ケトーシス状態である。 食事制限や経口剤はしばらくの間は有用な治療法であるが、外因性インスリン注射が必要となることが多い。 T2DMサルは非常にインスリン抵抗性となり、インスリン投与量は1日7Uから300U以上（約9U/kg体重/日）である。 一般にサルはインスリン治療を続けると、（インスリンの同化作用により）体重が増え、肥満でますますインスリン抵抗性になる。
肥満、インスリン抵抗性およびT2DMのカニクイザルは、脂質とリポタンパク質にヒトT2DMと同様の変化がある。 これには総コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸の増加、HDLコレステロール濃度の減少が含まれる（Bagdadeら、1995年；Wagnerら、2006年）。 また、CRPの増加（図14.3）、アディポネクチン濃度の低下など、炎症も増加する（Wagnerら、2006年）。 血圧もインスリン抵抗性からT2DMへの進行中に上昇する（図14.4）
FIGURE 14.4. カニクイザルにおける血圧および心拍数の測定。
測定は、サルが塩酸ケタミンで鎮静された15分後に、Surgivetモニター（Smiths Medical、Waukesha、WI）を使用して、コントロールの若いサル（n＝12）、コントロールの中年サル（n＝15）、および高齢で2型の糖尿病サル（n＝22）において行われた。 血圧は高齢の糖尿病サルにおいて有意に上昇し（p＜1188＞lt；0.01）、一方、心拍数は影響を受けない。
T1DMはカニクイザルにおいて報告されている（Wagnerら、2001年）。 これらのサルは発症時には肥満ではなく、高血糖をコントロールしケトーシスを防ぐために、毎日外因性インスリンを必要とする。 T1DMサルはT2DMサルほどインスリン抵抗性ではなく、外因性インスリンの投与量は1日6〜26U（約2U/kg体重/日）である。 T2DMサルおよびT1DMサルのグループと年齢をマッチさせた非糖尿病サルのグループにおいて、血糖値および脂質とリポ蛋白の測定値が、すべて同じチャウ食を摂取して比較された（Wagnerら、2001年）。 T1DMおよびT2DMサルは、対照群（68±4mg/dl）と比較して、同様に空腹時血糖値が上昇した（それぞれ187±8および174±39mg/dl）。 しかし、HbA1c値はT1DMサル（17 ± 0.2%）の方がT2DMサル（9 ± 1%）よりはるかに高く、いずれも非糖尿病患者（4 ± 0.3%）より高かった。 これは、T2DMサルの膵島からの内因性インスリン産生が残っており、外因性インスリン投与量が枯渇したときにある程度の血糖コントロールを行うためであると考えられる。 また、T1DMでは食後のインスリン分泌がないため、食後血糖値が高くなるためかもしれない。 一方、血漿中の総コレステロール濃度は、T1DMサルおよび非糖尿病サルと比較して、T2DMサルでは高値を示した。 T2DMサルにおける総コレステロール濃度の上昇は、VLDLコレステロール濃度の上昇によるものであり、LDLコレステロール濃度には群間差はなかった。 トリグリセリドに富むVLDL粒子の増加は、T1DMサル（125±24mg/dl）および年齢を合わせた対照サル（85±13mg/dl）に比べ、T2DMサル（354±121mg/dl）の血漿トリグリセリド増加と一致する。
記述的データ（体重、年齢など）または臨床データ（高インスリン血症、ケトーシスなしの長期の高血糖および高トリグリセリド血症の存在）のいずれかの縦断評価なしには、サルにおけるT1DMとより進んだT2DM症例の区別が困難であった。 抗膵島細胞抗体はT2DMサルには見られず(Wagner et al., 1996b)、T1DMサルには存在するかもしれないが、これらの抗体はしばしば膵島細胞破壊の初期段階でのみ見られる(Riley and Maclaren, 1991)
STZ-DM はT1DMと同様のインスリン依存状態になることがある。 非高血糖のサルでは、比較的正常な空腹時グルコース濃度にもかかわらず、IVGTT中にグルコース消失の障害およびインスリン反応の低下が起こる（Litwakら、1998a）。 したがって、投与量、注射回数、および感受性を決定するいくつかの未知の要因に依存して、サルは様々な量の外因性インスリンを必要とする可能性がある。 一般に、STZ-DMサルはインスリン抵抗性ではなく、ある研究のためのインスリン用量は、1日4〜48U（約1.0〜5.0U/kg体重/日）であった（Litwak et al, 1998a）。
導入前のSTZ-DMサルおよびT2DMサルと年齢を合わせた31匹の高齢サル（>15歳）でIVGTTを行ったところ（Wagnerら、2001）、すべての糖尿病サルは非糖尿病サル（Kglc > 2.7）と比較してグルコース消失率が低下していた（Kglc < 1.4） 。 この消失速度の低下により，すべての糖尿病サルでグルコースのAUCは増加した． しかし、インスリンのAUCはT2DMの種類と病期によって異なっていた（図14.1および表14.2も参照）。 T1DMサルでは、グルコース負荷に対するインスリン応答が最も低く、次いでSTZ-DMサル（STZの用量によって異なり、β細胞の完全破壊をもたらす可能性がある）であった。 T2DMサルは、平均して比較的正常なインスリンAUCを示したが、その値は2つの異なる反応中の平均値であった。 基礎高インスリン血症を有するものは、グルコースチャレンジに対するインスリン分泌が減衰し、インスリンAUCは非糖尿病患者とほぼ同じであった。 基礎インスリンレベルが低いか正常のものも、インスリンチャレンジに対する反応はほとんどなく、T1DMサルと同程度にAUCが減少した（Wagnerら、2001年）。 非糖尿病動物のうち、若い動物は高齢のサルよりもインスリンAUCが低く、インスリン抵抗性が低いことが示唆された(Wagner et al., 2001).
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