De oorzaak is niet helemaal duidelijk, maar men denkt dat deze multifactorieel is. Er is gesuggereerd dat afthous stomatitis niet één enkele entiteit is, maar eerder een groep aandoeningen met verschillende oorzaken. Meerdere onderzoeken hebben getracht een oorzakelijk organisme te identificeren, maar stomatitis afthousi blijkt niet besmettelijk, niet infectieus en niet seksueel overdraagbaar te zijn. Aangenomen wordt dat de slijmvliesvernietiging het gevolg is van een door T-cellen (T-lymfocyten) gemedieerde immuunrespons, waarbij interleukines en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) worden aangemaakt. Mastcellen en macrofagen zijn ook betrokken en scheiden samen met de T-cellen TNF-α af. Bij biopsie van vroege aften is een dicht ontstekingsinfiltraat te zien, waarvan 80% bestaat uit T-cellen. Personen met afthous stomatitis hebben ook circulerende lymfocyten die reageren met peptiden 91-105 van heat shock protein 65-60, en de verhouding CD4+ T-cellen tot CD8+ T-cellen in het perifere bloed van personen met afthous stomatitis is verlaagd.
Afthous stomatitis is in verband gebracht met andere auto-immuunziekten, namelijk systemische lupus erythematosus, de ziekte van Behçet en inflammatoire darmziekten. Bij de meeste patiënten worden echter geen algemene auto-antilichamen aangetoond, en de aandoening heeft de neiging spontaan op te lossen naarmate de leeftijd vordert in plaats van te verergeren.
Een sterk bewijs voor het T cel-gemedieerde mechanisme van slijmvliesvernietiging is er, maar de exacte triggers voor dit proces zijn onbekend en worden verondersteld meervoudig te zijn en te verschillen van persoon tot persoon. Dit suggereert dat er een aantal mogelijke triggers zijn, die elk in staat zijn de ziekte in verschillende subgroepen te veroorzaken. Met andere woorden, verschillende subgroepen lijken verschillende oorzaken voor de aandoening te hebben. Deze kunnen in drie algemene groepen worden ingedeeld, namelijk primaire immunodysregulatie, afname van de slijmvliesbarrière en staten van verhoogde antigene gevoeligheid (zie hieronder). Risicofactoren bij afthous stomatitis worden soms ook beschouwd als ofwel gastheer-gerelateerd ofwel omgevingsgebonden.
ImmuniteitEdit
Minstens 40% van de mensen met afthous stomatitis heeft een positieve familiegeschiedenis, wat suggereert dat sommige mensen genetisch voorbestemd zijn om aan orale ulceratie te lijden. HLA-B12, HLA-B51, HLA-Cw7, HLA-A2, HLA-A11, en HLA-DR2 zijn voorbeelden van menselijke leukocytenantigeentypes die in verband worden gebracht met stomatitis afthousiastomatitis. Deze HLA-types zijn echter inconsistent geassocieerd met de aandoening, en variëren ook naargelang de etniciteit. Mensen met een positieve familiegeschiedenis van afthous stomatitis hebben de neiging een ernstiger vorm van de aandoening te ontwikkelen, en op jongere leeftijd dan gebruikelijk is.
Stress heeft effecten op het immuunsysteem, wat kan verklaren waarom sommige gevallen direct correleren met stress. Vaak wordt gesteld dat in studies van studenten de ulceratie verergert tijdens examenperiodes en vermindert tijdens vakantieperiodes. Als alternatief is gesuggereerd dat parafunctionele activiteiten in de mond, zoals kauwen op de lippen of wangen, meer uitgesproken zijn tijdens perioden van stress, en dat het slijmvlies daardoor aan meer kleine trauma’s wordt blootgesteld.
Aphthous-achtige ulceraties komen ook voor bij aandoeningen waarbij systemische immuno-dysregulatie optreedt, b.v. cyclische neutropenie en humane immunodeficiëntie virus infectie. Bij cyclische neutropenie treedt ernstiger orale ulceratie op tijdens perioden van ernstige immuno-dysregulatie, en opheffing van de onderliggende neutropenie gaat gepaard met genezing van de ulcera. De relatieve toename van het percentage CD8+ T-cellen, veroorzaakt door een afname van het aantal CD4+ T-cellen, kan een rol spelen bij ulceratie van het RAS-type bij HIV-infectie.
SlijmvliesbarrièreEdit
De dikte van het slijmvlies kan een belangrijke factor zijn bij afthous stomatitis. Gewoonlijk vormen zich ulcera op de dunnere, niet-keratiniserende slijmvliesoppervlakken in de mond. Factoren die de dikte van de mucosa verminderen verhogen de frequentie van voorkomen, en factoren die de dikte van de mucosa verhogen correleren met verminderde ulceratie.
De voedingstekorten die geassocieerd worden met aftenuze stomatitis (vitamine B12, foliumzuur, en ijzer) kunnen alle een afname van de dikte van het mondslijmvlies (atrofie) veroorzaken.
Lokaal trauma wordt ook geassocieerd met aftenuze stomatitis, en het is bekend dat trauma de slijmvliesbarrière kan verminderen. Trauma kan optreden tijdens injecties van plaatselijke verdoving in de mond, of anderszins tijdens tandheelkundige behandelingen, wrijvingstrauma door een scherp oppervlak in de mond zoals een gebroken tand, of door tandenpoetsen.
Hormonale factoren zijn in staat de mucosale barrière te veranderen. In één studie had een kleine groep vrouwen met aftende stomatitis minder vaak last van aftende zweren tijdens de luteale fase van de menstruatiecyclus of bij gebruik van de anticonceptiepil. Deze fase wordt geassocieerd met een daling van de progestageen niveaus, mucosale proliferatie en keratinisatie. Bij deze subgroep treedt vaak remissie op tijdens de zwangerschap. Andere studies rapporteren echter geen correlatie tussen aftenuze stomatitis en menstruatie, zwangerschap of menopauze.
Aftenieuze stomatitis komt vaker voor bij mensen die roken, en er is ook een correlatie tussen de duur van de gewoonte en de ernst van de aandoening. Tabaksgebruik wordt geassocieerd met een toename van keratinisatie van het mondslijmvlies. In extreme vormen kan dit zich uiten als leukoplakie of stomatitis nicotina (rokerskerkeratose). Deze verhoogde keratinisatie kan het slijmvlies mechanisch versterken en de neiging tot het ontstaan van zweren na een klein trauma verminderen, of een grotere barrière vormen voor microben en antigenen, maar dit is onduidelijk. Van nicotine is ook bekend dat het de productie van bijniersteroïden stimuleert en de productie van TNF-α, interleukine-1 en interleukine-6 vermindert. Rookloze tabaksproducten lijken ook te beschermen tegen aftende stomatitis. Het is bekend dat stoppen met roken soms voorafgaat aan het ontstaan van stomatitis afterus bij mensen die er voorheen geen last van hadden, of de aandoening verergert bij mensen die al last hadden van afterus ulceratie. Ondanks deze correlatie, vermindert het opnieuw beginnen met roken de aandoening meestal niet.
Antigene gevoeligheidEdit
Verschillende antigene triggers zijn geïmpliceerd als een trigger, met inbegrip van L-vormen van streptokokken, herpes simplex virus, varicella-zoster virus, adenovirus, en cytomegalovirus. Bij sommige mensen met afthous stomatitis kan herpesvirus binnen het epitheel van het slijmvlies aanwezig zijn, maar zonder enige productieve infectie. Bij sommige personen treden aanvallen van ulceratie op op hetzelfde moment als asymptomatische virale uitscheiding en verhoogde virale titers.
In sommige gevallen kunnen recidiverende mondzweren een manifestatie zijn van een allergische reactie. Mogelijke allergenen zijn bepaalde voedingsmiddelen (bijv. chocolade, koffie, aardbeien, eieren, noten, tomaten, kaas, citrusvruchten, benzoaten, cinnamaldehyde en zeer zure voedingsmiddelen), tandpasta’s en mondspoelingen. Wanneer allergenen in de voeding verantwoordelijk zijn, ontstaan mondzweren meestal binnen 12-24 uur na blootstelling.
Natriumlaurylsulfaat (SLS), een reinigingsmiddel dat in sommige merken tandpasta en andere mondverzorgingsproducten zit, kan bij sommige mensen orale ulceratie veroorzaken. Het is aangetoond dat aften vaker voorkomen bij mensen die tandpasta’s gebruiken die SLS bevatten, en dat het aantal ulceraties enigszins afneemt wanneer een SLS-vrije tandpasta wordt gebruikt. Sommigen hebben aangevoerd dat, aangezien SLS bijna alomtegenwoordig is in mondhygiëneproducten, het onwaarschijnlijk is dat er een echte predispositie bestaat voor aftende stomatitis veroorzaakt door SLS.
Systemische ziekteEdit
Ziekte van Behçet Coeliakie Cyclische neutropenie Voedingsdeficiënties IgA-deficiëntie Immunocompromised states, e.b.v. HIV/AIDS Inflammatoire darmziekte MAGIC-syndroom PFAPA-syndroom Reactieve artritis syndroom van Sweet Ulcus vulvae acutum
Afteuze ulceratie kan optreden in associatie met verschillende systemische aandoeningen (zie tabel). Deze ulcera zijn klinisch en histopathologisch identiek aan de laesies van afthous stomatitis, maar dit type orale ulceratie wordt door sommige bronnen niet als echte afthous stomatitis beschouwd. Sommige van deze aandoeningen kunnen ulceratie veroorzaken op andere slijmvliesoppervlakken naast de mond, zoals de conjunctiva of de genitale slijmvliezen. Oplossing van de systemische aandoening leidt vaak tot afname van de frequentie en ernst van de orale ulceratie.
De ziekte van Behçet is een triade van mondzweren, genitale zweren en anterieure uveïtis. Het belangrijkste kenmerk van de ziekte van Behçet is aftenachtige ulceratie, maar deze is meestal ernstiger dan gezien wordt bij aftenachtige stomatitis zonder systemische oorzaak, en lijkt meestal op macula- of herpetiforme ulceratie of beide. Aftenachtige ulceratie is in 25-75% van de gevallen het eerste teken van de ziekte. Behçet’s komt vaker voor bij mensen van wie de etnische oorsprong afkomstig is uit streken langs de Zijderoute (tussen het Middellandse-Zeegebied en het Verre Oosten). In andere landen, zoals de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, is de ziekte zeldzaam. Het MAGIC-syndroom is een mogelijke variant van de ziekte van Behçet, en gaat gepaard met aften zoals ulceratie. De naam staat voor “mond- en genitale zweren met ontstoken kraakbeen” (relapsing polychondritis).
PFAPA-syndroom is een zeldzame aandoening die meestal bij kinderen voorkomt. De naam staat voor “periodieke koorts, aften, faryngitis (keelpijn) en cervicale adenitis” (ontsteking van de lymfeklieren in de hals). De koortsen treden periodiek op, ongeveer om de 3-5 weken. De aandoening lijkt te verbeteren met tonsillectomie of immunosuppressie, wat duidt op een immunologische oorzaak.
Bij cyclische neutropenie is er ongeveer om de 21 dagen een afname van het niveau van circulerende neutrofielen in het bloed. Opportunistische infecties komen vaak voor en aphthous-achtige ulceratie is het ergst in deze periode.
Hematinedeficiënties (vitamine B12, foliumzuur en ijzer), die alleen of in combinatie voorkomen, en met of zonder onderliggende gastro-intestinale aandoening, kunnen twee keer zo vaak voorkomen bij mensen met RAS. IJzer- en vitaminesupplementen verbeteren de ulceratie echter slechts zelden. Het verband met een tekort aan vitamine B12 is het onderwerp geweest van vele studies. Hoewel uit deze studies bleek dat 0-42% van de mensen met recidiverende ulcera vitamine B12 deficiëntie hebben, is een verband met deficiëntie zeldzaam. Zelfs in afwezigheid van deficiëntie kan vitamine B12-suppletie nuttig zijn vanwege onduidelijke mechanismen. Hematinedeficiënties kunnen bloedarmoede veroorzaken, wat ook geassocieerd is met aften zoals ulcera.
Gastro-intestinale aandoeningen worden soms geassocieerd met aften zoals stomatitis, bv. meestal coeliakie, maar ook inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn of ulceratieve colitis. Het verband tussen maag-darmstoornissen en aftenuze stomatitis houdt waarschijnlijk verband met voedingstekorten als gevolg van malabsorptie. Minder dan 5% van de mensen met RAS heeft coeliakie, dat zich meestal presenteert met ernstige ondervoeding, bloedarmoede, buikpijn, diarree en glossitis (ontsteking van de tong). Soms zijn aften zoals ulceraties het enige teken van coeliakie. Ondanks deze associatie geeft een glutenvrij dieet meestal geen verbetering van de orale ulceraties.
Andere voorbeelden van systemische aandoeningen die geassocieerd worden met op aften lijkende ulceraties zijn reactieve artritis, en recidiverend erythema multiforme.