Pathway Description:
AMP-activated protein kinase (AMPK) speelt een sleutelrol als hoofdregulator van de cellulaire energiehomeostase. Het kinase wordt geactiveerd als reactie op belastingen die de cellulaire ATP-voorraden uitputten, zoals lage glucose, hypoxie, ischemie en hitteschok. Het bestaat als een heterotrimeer complex dat bestaat uit een katalytische α-subeenheid en regulerende β- en γ-subeenheden. Binding van AMP aan de γ-subeenheid activeert het complex allosterisch, waardoor het een aantrekkelijker substraat wordt voor fosforylering op Thr172 in de activeringslus van de α-subeenheid door zijn belangrijkste stroomopwaartse AMPK-kinase, LKB1. AMPK kan ook direct gefosforyleerd worden op Thr172 door CAMKK2 in reactie op veranderingen in intracellulair calcium zoals optreedt na stimulatie door metabole hormonen waaronder adiponectine en leptine.
Als cellulaire energiesensor reagerend op lage ATP niveaus, reguleert AMPK activering positief signaalwegen die cellulaire ATP voorraden aanvullen, waaronder vetzuuroxidatie en autofagie. AMPK reguleert negatief de ATP-verslindende biosyntheseprocessen waaronder gluconeogenese, lipide- en proteïnesynthese. AMPK bereikt dit door directe fosforylering van een aantal enzymen die direct bij deze processen betrokken zijn, alsook door transcriptionele controle van het metabolisme door fosforylering van transcriptiefactoren, co-activatoren en co-repressoren.
Omwille van zijn rol als centrale regulator van zowel het lipiden- als het glucosemetabolisme, wordt AMPK beschouwd als een potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van type II diabetes mellitus, zwaarlijvigheid, en kanker. AMPK is ook betrokken bij een aantal diersoorten als een kritieke modulator van veroudering door zijn interacties met mTOR en sirtuïnes.