Klinische diagnose
De meest voorkomende klinische manifestaties van ARVC bestaan uit ventriculaire aritmieën met linkerbundeltakblok (LBBB)-morfologie, ECG-depolarisatie-/repolarisatieveranderingen die meestal gelokaliseerd zijn in de rechter precordiale afleidingen, en globale en/of regionale disfunctie en structurele veranderingen van de rechterventrikel.1-6Patiënten met een klinische diagnose van ARVC op basis van typische bevindingen, zoals rechts precordiale ECG veranderingen, rechterventriculaire aritmieën, en structurele en functionele afwijkingen van de rechterventrikel, vertegenwoordigen echter slechts één uiterste van het ziektespectrum. Een aantal gevallen wordt niet herkend omdat zij asymptomatisch zijn tot de eerste presentatie met hartstilstand of moeilijk te diagnosticeren zijn met conventionele niet-invasieve methoden. In dit verband heeft een prospectief onderzoek naar plotselinge dood bij jongeren in de regio Veneto in Italië aangetoond dat bijna 20% van de fatale gevallen bij jongeren en atleten werd veroorzaakt door verborgen ARVC. Aan het andere uiteinde van het spectrum bevinden zich patiënten bij wie de diagnose ARVC niet werd herkend bij het begin van hun klachten, die zich in latere jaren presenteren met congestief hartfalen met of zonder ventriculaire aritmieën, en vaak verkeerd worden gediagnosticeerd als patiënten met een verwijde cardiomyopathie.4
Gestandaardiseerde diagnostische criteria zijn voorgesteld door de werkgroep ARVC van de werkgroep myocardiale en pericardiale ziekten van de European Society of Cardiology en van de wetenschappelijke raad voor cardiomyopathieën van de International Society and Federation of Cardiology.6 Deze werkgroep werd opgericht omdat men zich realiseerde dat de diagnose van ARVC moeilijk kan zijn vanwege een aantal problemen met de specificiteit van de ECG afwijkingen, de verschillende potentiële etiologieën van ventriculaire aritmieën met een LBBB morfologie, met de beoordeling van de rechter ventrikel structuur en functie, en met de interpretatie van endomyocardiale biopsie bevindingen. Volgens de richtlijnen van de task force is de diagnose ARVC gebaseerd op de aanwezigheid van belangrijke en minder belangrijke criteria, die genetische, elektrocardiografische, aritmische, morfofunctionele en histopathologische factoren omvatten (tabel 1). Op basis van deze classificatie zou de diagnose ARVC gesteld kunnen worden bij aanwezigheid van twee major criteria of één major plus twee minor of vier minor criteria uit verschillende groepen. Hoewel deze richtlijnen een bruikbare klinische benadering voor de diagnose van ARVC vormen, vereist een optimale beoordeling van de diagnostische criteria een prospectieve evaluatie van een grote patiëntenpopulatie.
- View inline
- View popup
Criteria voor de diagnose van aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie (ARVC)6
Genetica
Een familiaire achtergrond is aangetoond in bijna 50% van de ARVC gevallen, met een autosomaal dominant patroon van overerving.57 De betrokken genen en de moleculaire defecten die de ziekte veroorzaken zijn nog onbekend. Tot nu toe zijn echter zeven ARVC loci geïdentificeerd, waarvan er twee in de nabijheid van chromosoom 14 liggen (14q23-q24 en 14q12-q22),8 en de andere op chromosoom 1 (1q42-q43), chromosoom 2 (2q32.1-q32.2), chromosoom 3 (3p23), en chromosoom 10 (p12-p14). Een autosomaal recessieve variant van ARVC die gepaard gaat met palmoplantaire keratose en wollig haar (de zogenaamde “Naxos ziekte”) is in kaart gebracht op chromosoom 17. Genen die coderen voor actinine en keratine zijn beschouwd als potentiële kandidaten voor respectievelijk de dominante en de recessieve variant van ARVC. Het is opmerkelijk dat in het Padua experiment ongeveer 50% van de ARVC families die klinisch en genetisch gescreend werden, geen linkage vertoonden met één van de bekende chromosomale loci. Daarom kan verdere genetische heterogeniteit worden verondersteld. Hoewel een preklinische diagnose van ARVC door DNA karakterisatie gerechtvaardigd is, is op dit moment geen genetische test voor screening beschikbaar.
Depolarisatie/repolarisatie afwijkingen
ECG afwijkingen worden gedetecteerd in tot 90% van de ARVC patiënten.5 De meest voorkomende afwijking bestaat uit T-golf inversie in de precordiale afleidingen die de rechter ventrikel (V1-V3) exploreren (fig 2). Inversie van T-golven gaat vaak gepaard met een lichte ST-segmentelevatie (< 0,1 mV). Deze repolarisatieveranderingen zijn niet specifiek en worden slechts beschouwd als minder belangrijke diagnostische criteria, omdat zij een normale variant kunnen zijn bij vrouwen en kinderen jonger dan 12 jaar, of secundair kunnen zijn aan een rechterbundeltakblok, hetzij geïsoleerd, hetzij in de setting van een aangeboren hartziekte die een overbelasting van de rechterhartkamer veroorzaakt.
Twaalf afleidingen tellend ECG, verkregen bij de preparticipatie-screening van een 19-jarige voetbalspeler die later tijdens een competitiewedstrijd aan ARVC is overleden. Let op de typische afwijkingen bestaande uit geïnverteerde T-golven van V1 tot V4 en geïsoleerde premature ventriculaire slagen met een LBBB-morfologie.
Het brede spectrum van ECG-afwijkingen die een vertraagde activering van de rechterhartkamer weerspiegelen, omvat een volledig of onvolledig rechterbundeltakblok, verlenging van de rechter precordiale QRS-duur, en postexcitatie-epsilon-golven – dat wil zeggen, kleine amplitudepotentialen die optreden na het QRS-complex aan het begin van het ST-segment. Correlatie tussen oppervlakte-ECG en epicardiale mapping heeft aangetoond dat deze ECG-veranderingen eerder een intraventriculair myocardiaal (“pariëtaal blok”) defect weerspiegelen dan een gespecialiseerd geleidingssysteem (“septaal blok”) geleidingsdefect.9 Zowel verlenging van het rechter precordiale QRS als epsilongolven worden als belangrijke diagnostische criteria beschouwd. Lokale verlenging van het QRS-complex in V1-V3 tot meer dan 110 ms is een relatief gevoelige en specifieke diagnostische marker; het is meestal verantwoordelijk voor de QT-dispersie over de 12 afleidingen, waarvan is gerapporteerd dat zij verband houdt met het risico van plotseling overlijden. Epsilon golven zijn ongewoon op standaard ECG’s met 12 afleidingen, maar kunnen bij meer dan 30% van de ARVC-patiënten worden gedetecteerd in de vorm van late potentialen door middel van ECG’s met hoge resolutie en signaal-middelingstechnieken. Late potentialen zijn gefragmenteerde lage amplitude potentialen in het eindgedeelte van het QRS complex. Zij weerspiegelen gebieden van trage intraventriculaire geleiding die kunnen predisponeren voor re-entrerende ventriculaire aritmieën. Het onderliggende substraat bestaat uit eilandjes van overlevend myocard afgewisseld met vet- en vezelig weefsel, die verantwoordelijk zijn voor de fragmentatie van de elektrische activering van het ventriculaire myocard. Bij ARVC zijn de late potentialen niet specifiek voor re-entrerende ventriculaire ritmestoornissen en zijn ze beter gecorreleerd met de uitbreiding van de betrokkenheid van de rechter ventrikel en met de progressie van de ziekte in de tijd. Onlangs is een verband gerapporteerd tussen de late potentialen, de hoeveelheid fibreus weefsel van het vervangende type en de mate van rechterventrikeldisfunctie. Minder vaak voorkomende ECG-afwijkingen zijn P-golven van meer dan 2,5 mV in amplitude, laag voltage QRS-complex in perifere afleidingen, en T-golf inversie in de inferieure afleidingen.
Ventriculaire aritmieën
Hoewel er enkele asymptomatische ARVC-patiënten zijn die bij toeval of in het kader van een familiescreening worden herkend, is de meest gebruikelijke klinische presentatie van de ziekte als symptomatische ventriculaire aritmieën van rechterventriculaire oorsprong, die karakteristiek optreden tijdens inspanning. Gerelateerde symptomen bestaan uit hartkloppingen, presyncope, en syncope. De ventriculaire aritmieën variëren van geïsoleerde premature ventriculaire slagen (fig. 2) tot aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT) met een LBBB-morfologie, of ventriculaire fibrillatie (VF) die tot een plotselinge hartstilstand leidt. De QRS-morfologie en de gemiddelde QRS-as tijdens VT weerspiegelen de plaats van oorsprong: een LBBB met inferieure as suggereert het rechter ventriculaire uitstroomkanaal, terwijl een LBBB met superieure as de rechter ventriculaire inferieure wand suggereert. Het is niet ongewoon dat patiënten met ARVC in een vergevorderd stadium verschillende morfologieën van VT vertonen, wat wijst op meerdere rechter ventriculaire aritmogene foci. VT’s met een LBBB patroon zijn niet specifiek voor ARVC.
In aanwezigheid van rechterventrikeltachycardieën dienen de volgende structurele hartziekten die gekenmerkt worden door betrokkenheid van de rechterventrikel te worden uitgesloten alvorens de diagnose ARVC te overwegen: congenitale hartziekten, zoals gerepareerde tetralogie van Fallot, Ebstein anomalie, atrium septaal defect, en partiële anomale veneuze return; verworven ziekte zoals tricuspidalisklep ziekte, pulmonale hypertensie, en rechterventrikel infarct; en bundeltak re-entry die een gedilateerde cardiomyopathie compliceert. Zodra een onderliggende structurele rechterventrikelziekte is uitgesloten, moet de differentiële diagnose een Mahaim voorgeëxciteerde atrioventriculaire re-entry tachycardie of een idiopathische rechterventrikel uitstroomtraject tachycardie omvatten. Het is vaak moeilijk ARVC te onderscheiden van deze laatste aandoening, die meestal goedaardig en niet-familiair is. Er wordt nog steeds gediscussieerd over de vraag of rechterventrikel uitstroomtraject tachycardie een minder ernstige vorm van ARVC is, zoals wordt gesuggereerd door de structurele afwijkingen aan de rechterventrikel die vaak met magnetische resonantie imaging (MRI) worden waargenomen.
De werkelijke incidentie van VF die leidt tot plotselinge hartstilstand bij patiënten met ARVC blijft onbekend, omdat veel gevallen pas post mortem worden ontdekt. VF is relatief zeldzaam bij patiënten met bekende ARVC die een medische behandeling ondergaan voor symptomatische ventriculaire tachycardie, hoewel sommige gevallen van snelle, hemodynamisch instabiele of langdurige VT kunnen ontaarden in VF. Aan de andere kant is abrupte VF het meest waarschijnlijke mechanisme van plotselinge dood in voorheen asymptomatische jonge mensen en atleten met verborgen ARVC.10 Of VF in deze subgroep van patiënten gerelateerd is aan een acute fase van ziekteprogressie, hetzij door myocytennecrose-apoptose, hetzij door ontsteking, moet nog worden vastgesteld.
Imaging van rechter ventriculaire morfofunctionele afwijkingen
Aantoning van rechter ventriculaire morfofunctionele afwijkingen door middel van echocardiografie, angiografie, en MRI is een belangrijk criterium voor het stellen van de diagnose ARVC.5 Functionele en structurele afwijkingen bestaan uit globale rechterventrikel dilatatie met of zonder ejectiefractie reductie en linkerventrikel betrokkenheid; segmentale rechterventrikel dilatatie met of zonder dyskinesie (aneurysma’s en uitstulpingen); en wandbewegingsafwijkingen zoals ipo-akinesie of dyskinesie.
Alle beeldvormingstechnieken zijn geassocieerd met significante beperkingen in de diagnostische accuratesse voor het detecteren van rechterventrikel veranderingen. Angiografie van de rechterventrikel wordt gewoonlijk beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose van ARVC. Angiografische aanwijzingen voor akinetische of dyskinetische uitstulpingen gelokaliseerd in infundibulaire, apicale en subtricuspidale gebieden hebben een hoge diagnostische specificiteit (meer dan 90%).11 Grote gebieden van dilatatie akinesie met een onregelmatig en “gemamilliseerd” aspect, die meestal de inferieure rechterventrikelwand betreffen, zijn ook significant geassocieerd met de diagnose ARVC. Er is echter aanzienlijke interobserver variabiliteit gerapporteerd met betrekking tot de visuele beoordeling van afwijkingen aan de rechterventrikelwand door middel van contrastangiografie.
Vergeleken met rechterventrikelangiografie is echocardiografie een niet-invasieve en veel gebruikte techniek, en vormt de eerstelijns beeldvormingsbenadering bij de evaluatie van patiënten met verdenking op ARVC of bij de screening van familieleden. Echocardiografie maakt ook seriële onderzoeken mogelijk die gericht zijn op het beoordelen van de progressie van de ziekte tijdens de follow-up van getroffen patiënten. Bovendien is echocardiografie een betrouwbare techniek voor de differentiële diagnose van ARVC, omdat andere aandoeningen van de rechter hartkamer, zoals Ebstein anomalie, atrium septaal defect, enz. gemakkelijk kunnen worden uitgesloten. Naast een visuele beoordeling van de wandbeweging en structurele afwijkingen, is een kwantitatieve echocardiografische evaluatie van de rechterventrikel, met inbegrip van metingen van de eind-diastolische holte-afmetingen (inlaat, uitlaat, en gemiddelde ventrikel-lichaam), wanddikte, volume, en functie, verplicht om de diagnostische nauwkeurigheid te vergroten. Bij aanwezigheid van de typische echocardiografische kenmerken kan contrastangiografie of MRI worden vermeden, terwijl grens- of ogenschijnlijk normale bevindingen bij patiënten met verdenking op ziekte nader onderzoek vereisen.
MRI is een aantrekkelijke beeldvormingsmethode omdat zij niet-invasief is en het unieke vermogen heeft weefsel te karakteriseren, met name door vet van spier te onderscheiden.12 Recente studies hebben verscheidene beperkingen en een hoge mate van interobservervariabiliteit aangetoond bij de MRI-beoordeling van de verdunning van de vrije wand en vetafzetting, die de meest kenmerkende structurele veranderingen zijn (fig. 3). De rechter ventriculaire vrije wand is slechts 4-5 mm dik en de bewegingsartefacten resulteren vaak in onvoldoende kwaliteit/spectrale resolutie om de rechter ventriculaire wanddikte nauwkeurig te kwantificeren. De normale aanwezigheid van epicardiaal en pericardiaal vet maakt ook de identificatie van echt intramyocardiaal vet moeilijk. Sommige gebieden, zoals het subtricuspidalisgebied, zijn niet gemakkelijk te onderscheiden van de atrioventriculaire sulcus, die rijk is aan vet. Recentelijk is de nadruk gelegd op functionele methoden zoals raming van het rechterventrikelvolume met cine MRI. Deze aanpak maakt ook een nauwkeurige beoordeling mogelijk van afwijkingen in de wandbeweging van de rechterventrikel en van focale gebieden van dilatatie met of zonder dyskinesie. Concluderend kan worden gesteld dat MRI weliswaar een veelbelovende techniek is voor de afbakening van de rechterventrikelanatomie en -functie en voor de karakterisering van de samenstelling van de rechterventrikelwand, maar dat de diagnostische sensitiviteit en specificiteit ervan nog moeten worden vastgesteld omdat de kwaliteit van de gedetecteerde beelden momenteel grotendeels afhankelijk is van individuele interpretatie.
MRI-bevindingen bij een 22-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van duizeligheid en aanhoudende ventrikeltachycardie met een LBBB-patroon. Kort as-aanzicht toont een uitgezette rechter ventrikel met een helderder signaal van een dunne voorste vrije wand. Overgenomen uit Menghetti L, Basso C, Nava A, et al. Spin-echo kernspinresonantie voor weefselkarakterisering in aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie. Heart 1996;76:467-70, met toestemming van de uitgever.
Radionuclide-angiografie is ook een nauwkeurige niet-invasieve beeldvormingstechniek voor de detectie van globale rechterventrikeldisfunctie en regionale wandbewegingsafwijkingen; de diagnostische concordantie met rechterventriculaire angiografie is bijna 90%.
De diagnose van ARVC in zijn vroege stadia of in zijn verborgen varianten blijft met alle beeldvormingsmethoden een klinische uitdaging. Hoewel deze technieken nauwkeurig lijken te zijn in het opsporen van structurele en functionele afwijkingen van de rechter ventrikel bij openlijke vormen van ARVC, zijn ze minder gevoelig in het opsporen van subtiele laesies.
Endomyocardiale biopsie
Een definitieve diagnose van ARVC berust op het histologisch aantonen van vervanging over de volle dikte van het rechter ventrikel myocardium door vet of vezelig weefsel bij postmortaal onderzoek. Transveneuze endomyocardiale biopsie heeft de mogelijkheid om “in vivo” typische vezelige vervanging van de rechterventrikel spier aan te tonen en kan de nauwkeurigheid van de klinische diagnose van ARVC verhogen, ook al heeft het verschillende diagnostische beperkingen. De gevoeligheid van endomyocardiale biopsie is laag als gevolg van het segmentale karakter van de ARVC laesies en omdat de monsters om veiligheidsredenen meestal uit het septum worden genomen, een gebied waar de ziekte zelden voorkomt. Anderzijds is het moeilijk ARVC te onderscheiden van andere oorzaken van vettige infiltratie van het rechter ventrikel myocardium. Bij gezonde personen, vooral bij ouderen, is er een normale hoeveelheid subepicardiaal vetweefsel dat het fysiologische proces van progressieve involutie van de rechter hartkamer weerspiegelt. Pathologische aandoeningen die in verband worden gebracht met vetinfiltratie zijn chronisch alcoholgebruik en erfelijke myopathieën zoals Duschenne/Backer spierdystrofie. Anderzijds kan fibrose worden waargenomen bij vele cardiomyopathische en niet-cardiomyopathische aandoeningen. Histomorfometrische criteria zijn ontwikkeld om de specificiteit van de histopathologische diagnose van ARVC bij endomyocardiale biopsie te verhogen. Een percentage vet > 3% en vezelig weefsel > 40% met hoeveelheden myocyten < 45% werd beschouwd als een duidelijke diagnostische grens tussen ARVC en normale harten of gedilateerde cardiomyopathie.13 Hoewel biopsie niet routinematig kan worden aanbevolen, vertegenwoordigt het een histologische validatie van klinische bevindingen en kan het de diagnostische nauwkeurigheid verbeteren door het uitsluiten van andere cardiomyopathie of myocarditis aandoeningen, zowel idiopathische als specifieke.