Vind bronnen: “Billy Campbell” – nieuws – kranten – boeken – geleerde – JSTOR (september 2016) (Leer hoe en wanneer u dit sjabloonbericht verwijdert)
Na een optreden in een aflevering van de hitserie Family Ties uit de jaren tachtig, was Campbells eerste prominente rol die van Luke Fuller, de minnaar van Steven Carrington in Dynasty. Campbell verscheen in het vijfde seizoen van de show (1984-85) toen Dynasty de nummer één show was op de Amerikaanse televisie. Hierna had hij een vaste rol als Detective Joey Indelli in de 1986-88 NBC serie Crime Story. Campbell was de eerste keuze van de producenten van Star Trek: The Next Generation om de rol van William Riker te spelen, maar verloor de rol aan Jonathan Frakes. Campbell verscheen als gastster tijdens het tweede seizoen van de show, en vertolkte het titelpersonage in “The Outrageous Okona”.
In 1991 speelde Campbell de hoofdrol in The Rocketeer. Daarna was hij te zien als “Quincey Morris”, een vampierenjager in Bram Stoker’s Dracula (1992). In 1993 speelde hij de hoofdrol in de kortstondige detectiveserie Moon Over Miami, en kreeg hij de rol van Dr. Jon Fielding in de televisiebewerking van Tales of the City. Hij verscheen in de vervolgen More Tales of the City in 1998, en Further Tales of the City in 2001.
In 1999 begon Campbell zijn rol als Rick Sammler in Once and Again, tegenover Sela Ward. De serie liep drie seizoenen tot 2002, waarin Campbell een Golden Globe nominatie kreeg voor Beste Acteur in een Dramatische Serie. Campbell had daarna een vaste rol als Jordan Collier in de sci-fi serie The 4400, die vier seizoenen lang werd uitgezonden op USA Network tussen 2004-2007. In 2005 had hij een terugkerende rol in de tienersoap The O.C.
Na zijn rol in de film Enough uit 2002, waarin hij de mishandelende echtgenoot van het personage van Jennifer Lopez speelde, portretteerde hij seriemoordenaar Ted Bundy in de made-for-TV-film The Stranger Beside Me uit 2003. Daarna speelde hij een universiteitsprofessor die beschuldigd werd van verkrachting van een studente in een aflevering van 2004 van Law & Order: Special Victims Unit, en speelde ook een beschuldigde seriemoordenaar die zichzelf verdedigt in de televisieserie Shark uit 2007. In 2010 had Campbell een terugkerende rol in de kortstondige revival van Melrose Place. Hierna nam Campbell een prominente rol op zich in de AMC-serie The Killing, een Amerikaanse remake van de gelijknamige Deense serie.
In 2012 speelde Campbell de strenge maar vriendelijke vader in de onafhankelijke film, Fat Kid Rules the World. In 2000 werd Campbell door People magazine uitgeroepen tot een van de “World’s 50 Most Beautiful People”. In 2013 speelde hij Abraham Lincoln in de National Geographic-televisiebewerking van het Bill O’Reilly/Martin Dugard-boek, Killing Lincoln.
Van 2017 tot 2020 speelde hij in de Canadese televisiedramaserie Cardinal, waarvoor hij de Canadian Screen Award won voor Beste Acteur in een Limited Series of Television Film bij de 6e Canadian Screen Awards in 2018, de 7e Canadian Screen Awards in 2019 en de 8e Canadian Screen Awards in 2020.