Free Press

Introduction

Renal dysfunction (RD) is een veel voorkomende bevinding bij hartfalen (HF) en is naar voren gekomen als een van de meest krachtige prognostische indicatoren bij deze patiënten.1,2 Er bestaan echter verschillende mechanismen die een verlaging van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kunnen veroorzaken bij HF, en het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de verlaging van de GFR heeft waarschijnlijk belangrijke prognostische en therapeutische implicaties.3-6 Helaas is er slechts beperkte vooruitgang geboekt met betrekking tot de differentiatie van deze potentiële mechanistische subtypes van RD.

Clinical Perspective on p 239

De bloedureumstikstof/creatinine ratio (BUN/Cr) is in de klinische geneeskunde uitgebreid gebruikt voor de differentiatie van prerenale RD van intrinsieke nierparenchymale ziekte.7 Het onderscheidend vermogen van BUN/Cr is gebaseerd op de intrarenale mechanismen die de tubulaire ureumverwerking regelen. In het geval van een prerenale stressfactor, zoals dehydratatie, veroorzaakt significante renale neurohormonale activering (d.w.z. toename van vasopressine, renale sympathische zenuwactiviteit en de renine-angiotensine-aldosteron-as) een disproportionele reabsorptie van ureum in vergelijking met die van creatinine.8-11 Evenzo wordt door HF veroorzaakte RD traditioneel geclassificeerd als een prerenale vorm van RD, en er wordt verondersteld dat renale neurohormonale activatie een prominente mechanistische bijdrage levert aan het ontstaan van deze vorm van RD.12 Als zodanig zou dezelfde fysiologie die BUN/Cr in staat stelt om chronische intrinsieke nierziekte te onderscheiden van dehydratie ook moeten gelden voor de differentiatie van door HF veroorzaakte RD. In het bijzonder hebben we onlangs gemeld dat BUN/Cr klinisch belangrijke subgroepen van RD kan onderscheiden, zoals blijkt uit de bevinding dat vrijwel het gehele sterfterisico dat kan worden toegeschreven aan RD is beperkt tot patiënten met een verhoogde BUN/Cr.4

Gezien het feit dat de meeste prerenale vormen van RD omkeerbaar zijn als de juiste behandeling wordt ingesteld, is het aannemelijk dat sommige vormen van HF-geïnduceerde RD ook omkeerbaar zullen zijn. Het feit dat verbetering van de nierfunctie (IRF) lijkt op te treden bij tot 30% van de acuut gedecompenseerde HF-patiënten wanneer zij terugkeren naar compensatie ondersteunt deze mogelijkheid.13,14 Aangezien een verhoogde BUN/Cr vaak wordt geassocieerd met reversibele prerenale fysiologie, stelden wij de hypothese dat een verhoogde BUN/Cr bij opname patiënten zou identificeren met reversibele HF-geïnduceerde RD die zou verbeteren met behandeling van hun gedecompenseerde HF. Aangezien IRF bij de meeste patiënten echter van voorbijgaande aard is, veronderstelden wij ook dat, ondanks deze mogelijke reversibiliteit, RD, in het geval van een verhoogd BUN/Cr, nog steeds geassocieerd zou zijn met een verslechterde overleving.13,14 Het primaire doel van deze studie was om te bepalen of BUN/Cr op baseline patiënten met reversibele RD kan identificeren en om, in dezelfde populatie, onze eerdere observaties te valideren dat RD in de setting van een verhoogd BUN/Cr geassocieerd is met een substantieel verslechterde overleving.

Methoden

Consistente opnames van 2004 tot 2009 bij de cardiologische en interne geneeskunde afdelingen van het Hospital of the University of Pennsylvania met een primaire ontslagdiagnose van congestief HF werden beoordeeld. Voor inclusie was een opname B-type natriuretisch peptide niveau van >100 pg/mL binnen 24 uur na opname vereist, een verblijfsduur van 3 tot 14 dagen, en beschikbaarheid van serum creatinine en BUN niveaus. Er waren 7 patiënten zonder beschikbare serum BUN-spiegel bij opname die voldeden aan alle andere inclusiecriteria, wat het iets lagere aantal patiënten in dit cohort verklaart dan het moedercohort waaruit het was afgeleid.13 Patiënten die een niervervangingstherapie ondergingen of die waren opgenomen voor interventiecardiologische diensten (om confounding door contrastnefropathie te vermijden), werden uitgesloten. In het geval van meerdere ziekenhuisopnames voor één patiënt, werd de eerste opname weerhouden. De nierfunctie na ontslag werd vastgesteld in de subset van patiënten met beschikbare gegevens zoals eerder beschreven.13

De geschatte GFR (eGFR) werd berekend met behulp van de 4-variabele gemodificeerde dieet en nierziekte vergelijking.15 Tenzij anders vermeld, werd IRF gedefinieerd als een toename van ≥20% op enig moment tijdens de ziekenhuisopname en verslechtering van de nierfunctie na ontslag (WRF) als een afname van ≥20% van de eGFR van ontslag naar de poliklinische waarde, in overeenstemming met eerder gepubliceerde studies van IRF en WRF.3,5,6,13,14,16,17 De mortaliteit door alle oorzaken werd bepaald via de overlijdensindex van de Sociale Zekerheid.18 Doses lisdiuretica werden omgerekend naar furosemide-equivalenten met 1 mg bumetanide =20 mg torsemide =80 mg furosemide voor orale diuretica, en 1 mg bumetanide =20 mg torsemide =40 mg furosemide voor intraveneuze diuretica. Het onderzoek werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van het ziekenhuis van de Universiteit van Pennsylvania.

Statistische analyse

Het primaire doel van deze analyse was het evalueren van het verband tussen opname BUN/Cr en IRF tijdens de behandeling van acuut gedecompenseerd HF. Ten behoeve van de primaire analyse en tenzij anders vermeld, werd BUN/Cr behandeld als een continu covariaat. De gerapporteerde waarden zijn gemiddelde ±SD, mediaan (25-75e percentiel) en percentage. De onafhankelijke Student t-test of de Wilcoxon rank-sum test werd gebruikt om continue variabelen te vergelijken. De Pearson χ2 werd gebruikt om verbanden tussen categorische variabelen te evalueren. Spearman correlatiecoëfficiënten werden gebruikt om de statistische afhankelijkheid tussen 2 variabelen te onderzoeken. Om de interpretatie van de beschrijvende statistieken met betrekking tot BUN/Cr te vergemakkelijken, werd deze variabele voor deze analyses gedichotomiseerd als ≥20 of <20 (in overeenstemming met de gangbare klinische praktijk). Multivariabele logistische regressieanalyse werd uitgevoerd om de associatie tussen BUN/Cr en IRF te schatten na correctie voor mogelijke confounders. Kandidaat covariaten voor de multivariabele modellen werden verkregen door klinische kenmerken te screenen op een associatie met IRF bij P≤0,2.13 Met behulp van achterwaartse eliminatie werd elk covariaat waarvan verwijdering resulteerde in een verandering in de odds ratio (OR) voor BUN/Cr >10% behouden in het uiteindelijke model. Bovendien werd elke kandidaatvariabele die met IRF was geassocieerd met P<0,05 in het model behouden, ongeacht de invloed ervan op de OR. Covariaten met een P>0,2, maar een theoretische basis voor potentiële verstoring, werden handmatig in het uiteindelijke model geforceerd en vervolgens behouden. Bovendien werden covariaten die geassocieerd waren met mortaliteit met P≤0.2 ook manueel in het uiteindelijke model geforceerd (en weerhouden) om te verzekeren dat de relatie tussen BUN/Cr en IRF niet gedreven werd door de grotere ernst van de ziekte bij patiënten met ofwel IRF of een verhoogde BUN/Cr. In totaal werden 24 covariaten opgenomen in de eerste stap van de modelvorming, en 17 variabelen werden behouden in het uiteindelijke model. OR’s werden gerapporteerd voor elke 10 toename in BUN/Cr. Proportionele hazards modellering werd gebruikt om de tijd-tot-gebeurtenis associaties met sterfte door alle oorzaken te evalueren. Kandidaat-covariaten die in het model werden ingevoerd, waren die met univariate associaties met sterfte door alle oorzaken P≤0,2 en de modelopbouw gebeurde analoog aan die welke hierboven voor de logistische regressiemodellen werd beschreven. Hazard ratios (HRs) werden ook gerapporteerd als per 10 verhoging van BUN/Cr. Om het effect van BUN/Cr op de associatie tussen eGFR en mortaliteit te onderzoeken, werden Kaplan-Meier curven voor overlijden door enige oorzaak uitgezet voor de 4 combinaties van groepen tussen patiënten met en zonder een verhoogd BUN/Cr gedefinieerd als een BUN/Cr in het hoogste vergeleken met het laagste kwartiel (in overeenstemming met eerdere studies) en degenen met en zonder significante RD (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 Statistische significantie werd bepaald met de log-rank test. Stratum-specifieke HRs en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) werden afgeleid van proportionele hazards modellering van de individuele strata, en de significantie van de interacties werd formeel beoordeeld in modellen met termen voor het hoofdeffect van nierfunctie, het hoofdeffect van BUN/Cr, en de interactie tussen deze variabelen. Statistische analyses werden uitgevoerd met Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), en statistische significantie werd gedefinieerd als een 2-zijdige P-waarde <0,05, met uitzondering van interactietests waar significantie werd gedefinieerd als een P-waarde <0,1.

Resultaten

In totaal voldeden 896 patiënten aan de inclusiecriteria. Eenendertig procent van de populatie (n=278) ondervond IRF tijdens de ziekenhuisopname met een gemiddelde verbetering in eGFR bij deze patiënten van 43,7±27,2%. De rest van het cohort ervoer een gemiddelde verbetering in eGFR van opname tot de hoogste eGFR tijdens ziekenhuisopname van slechts 5,3±6,7%. Een gedetailleerde beschrijving van de basiskenmerken, de invloed van de behandeling en de prognose geassocieerd met IRF is eerder beschreven.13

De gemiddelde basislijn BUN/Cr in het cohort was 18,6±7,7 met een mediane waarde van 17 en een interkwartielbereik van 13,3 tot 22,2. BUN/Cr op baseline vertoonde zeer zwakke correlaties met zowel serum creatinine bij opname (r=0,071; P=0,03) als eGFR (r=0,18; P<0,001). Baseline karakteristieken van patiënten met en zonder een BUN/Cr ≥20 worden getoond in Tabel 1. Met name patiënten met een verhoogd BUN/Cr waren vaker blank, ouder en hadden een ischemische oorzaak voor hun HF. Markers van veneuze congestie kwamen vaker voor bij patiënten met een verhoogd BUN/Cr, inclusief een verhoogde jugulaire veneuze druk en de aanwezigheid van perifeer oedeem. Bovendien had de groep met een verhoogd BUN/Cr meerdere uitgangsindicatoren die consistent waren met een grotere ernst van de HF-ziekte, waaronder een lagere uitgangswaarde voor eGFR, serumnatrium, hemoglobine en systolische bloeddruk, en een hoger B-type natriuretisch peptide.

In de totale populatie nam BUN/Cr gemiddeld met 16,6±40,2% toe van opname tot ontslag (P<0,001). Interessant genoeg was er geen significant verschil in de mate van toename van BUN/Cr tussen patiënten die bij ontslag voldeden aan de criteria voor IRF in vergelijking met patiënten die niet voldeden (14,7±39,5% versus 17,0±40,3% toename; P=0,50). Dit gebrek aan verschil leek voornamelijk te worden veroorzaakt door het feit dat patiënten met IRF een relatief grotere verbetering in serumcreatinine hadden (25,0% verbetering) vergeleken met hun verbetering in BUN (13,8% verbetering), wat uiteindelijk leidde tot een netto verslechtering van de ratio.

Baseline BUN/Cr en nierfunctie na ontslag

Baseline BUN/Cr, RD, and Mortality

Vierenveertig procent van de populatie overleed tijdens een mediane follow-up van 2,6 jaar. Baseline BUN/Cr was significant geassocieerd met een verhoogde mortaliteit in deze populatie (HR, 1,8 per 10 verhoging; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), een associatie die aanhield wanneer gecorrigeerd werd voor baseline eGFR (Tabel 3). Het corrigeren voor uitgangskenmerken, chronische medische aandoeningen, medicatiegebruik en laboratoriumgegevens bij opname elimineerde de onafhankelijke associatie van toenemende BUN/Cr met mortaliteit niet (Tabel 3). De eGFR bij opname was ook significant geassocieerd met sterfte (HR, 1,1 per 10 mL/min per 1,73 m2 afname in eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001), een associatie die bleef bestaan na correctie voor baseline BUN/Cr (HR, 1.1 per 10 mL/min per 1,73 m2 afname in eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001) en baseline kenmerken (HR, 1,1 per 10 mL/min per 1,73 m2 afname in eGFR; 95% CI, 1,0-1,1; P=0,017). In overeenstemming met onze eerder gepubliceerde bevindingen in andere populaties was er significante effectmodificatie door BUN/Cr op de associatie tussen eGFR en mortaliteit (p interactie voor continue variabelen =0,04).4 Met name bij patiënten met een BUN/Cr in het hoogste kwartiel bleef het risico van overlijden geassocieerd met opname-eGFR significant (HR, 1,2 per 10 mL/min per 1,73 m2 afname in eGFR; 95% CI, 1,1-1,3; P<0,001). Echter, bij patiënten met een BUN/Cr in het laagste kwartiel, was de eGFR niet langer geassocieerd met overlijden (HR, 1,0 per 10 mL/min per 1,73 m2 afname in eGFR; 95% CI, 0,97-1,1; P=0,25; p interactie=0,029). In overeenstemming met onze eerder gepubliceerde bevindingen werd deze effectmodificatie versterkt door aanpassing voor basiskenmerken, waaronder leeftijd, geslacht, ras, hypertensie, coronaire hartziekte, B-type natriuretisch peptide, serumnatrium, systolische bloeddruk, hartfrequentie, dosis lusdiauretica, en gebruik van angiotensineconverterendenzymremmer of angiotensine receptorblokker (p interactie voor continue variabelen=0,016). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen wanneer eGFR werd gedichotomiseerd naar patiënten met of zonder matige tot ernstige RD (eGFR ≤45 mL/min per 1,73 m2), waarbij het risico geassocieerd met RD substantieel was bij degenen met een BUN/Cr in het hoogste kwartiel (HR, 2.2; 95% CI, 1,6-3,1; P<0,001) en niet aantoonbaar in degenen met een BUN/Cr in het laagste kwartiel (HR, 1,2; 95% CI, 0,67-2,0; P=0,59; p interactie =0,03) (figuur 2). Hoewel het risico van overlijden geassocieerd met RD ook verschilde tussen degenen met een opname-BUN in het bovenste versus onderste kwartiel (p interactie=0.08), wanneer zowel de interactie tussen BUN en RD bij opname als de interactie tussen BUN/Cr bij opname en RD in hetzelfde model werden onderzocht, bleef alleen de interactie tussen BUN/Cr en RD significant geassocieerd met sterfte (p interactie BUN/Cr×RD=0,03; p interactie BUN×RD=0,26).

Discussie

De belangrijkste bevinding van deze studie is de sterke associatie tussen een verhoogde BUN/Cr bij opname en significante verbetering van de nierfunctie tijdens de behandeling van acuut gedecompenseerd HF. Zelfs na correctie voor comorbiditeiten waarvan bekend is dat ze van invloed zijn op de nierfunctie, evenals voor medicatie die de GFR beïnvloedt, bleef een verhoogde BUN/Cr bij opname sterk geassocieerd met IRF. Echter, de IRF die werd waargenomen na standaard decompensatie van HF was vaak van voorbijgaande aard, en RD in de setting van een verhoogde BUN/Cr bleef sterk geassocieerd met een verminderde overleving. Deze bevindingen leveren het bewijs dat niet alleen prospectieve identificatie van potentieel reversibele vormen van RD mogelijk is, maar ook dat deze vorm van RD misschien wel het meest prognostisch belangrijke cardiorenale fenotype in HF lijkt te vertegenwoordigen.

Ureum speelt een fundamentele en directe rol in vocht- en natriumhomeostase, processen die strak gereguleerd worden door neurohormonale systemen.8,9,20,21 Als gevolg hiervan wordt in tijden van vocht- en natriumgebrek, zoals intravasculaire volumedepletie of HF, de uitscheidingssnelheid van ureum verlaagd in verhouding tot de afname van de GFR, wat uiteindelijk leidt tot een verhoogde BUN/Cr.10,22 Bij een intrinsieke nierparenchymziekte is het primaire defect dat leidt tot RD echter het onomkeerbare verlies van nefronen en niet zozeer neurohormonale activering. Als gevolg hiervan wordt de snelheid van de ureumklaring parallel met de GFR verlaagd, hetgeen resulteert in een normale BUN/Cr. Deze neurohormonaal gemedieerde disassociatie tussen ureum reabsorptie en glomerulaire filtratie vormt de basis voor de wijdverspreide klinische toepassing van BUN/Cr voor de differentiatie van prerenale RD van intrinsieke nier parenchymale ziekte. Gezien de sleutelrol van neurohormonen in de pathogenese van zowel HF als reversibele prerenale vormen van RD, kan deze fysiologie de rode draad zijn die het vinden van reversibiliteit en het verhoogde risico op overlijden met elkaar verbindt.

We hebben eerder gerapporteerd dat de meerderheid van de patiënten die IRF ervaren tijdens de behandeling van gedecompenseerd HF na ontslag daadwerkelijk een recidief van de RD heeft.13,14 In de huidige analyse vonden we ook dat een verhoogde BUN/Cr bij opname geassocieerd was met een verhoogde incidentie van WRF na ontslag, onafhankelijk van de eGFR bij ontslag of veranderingen in eGFR tijdens de ziekenhuisopname. Deze observaties laten enige speculatie toe over hoe BUN/Cr een vorm van RD zou kunnen identificeren die potentieel omkeerbaar is en tevens geassocieerd met een significant verhoogde mortaliteit. Omdat de momenteel beschikbare HF-behandelingen niet in staat zijn de nierfunctie te verhogen tot supranormale niveaus, moet er, om verbetering van de nierfunctie mogelijk te maken, sprake zijn van reversibele RD bij aanvang van de behandeling (waarbij de meest waarschijnlijke pathogenese RD is veroorzaakt door ernstige HF). Aangezien patiënten met IRF waarschijnlijk zieker waren bij aanvang en de verbetering in de ernst van de ziekte grotendeels van voorbijgaande aard is, is het begrijpelijk dat een verhoogde BUN/Cr geassocieerd zou kunnen worden met reversibele RD maar ook met een verslechterde overleving. We hebben echter ook eerder gerapporteerd dat bij de weinige patiënten die IRF op lange termijn behouden, de overleving in verband kan worden gebracht met de IRF.13 Hoewel ook dit speculatief is, verhoogt deze observatie de mogelijkheid dat strategieën gericht op het induceren en behouden van IRF zouden kunnen leiden tot betere uitkomsten. Markers, zoals BUN/Cr, kunnen de prospectieve identificatie van patiënten met het potentieel voor IRF mogelijk maken, waardoor interventionele trials die causaliteit voor deze zeer complexe associaties daadwerkelijk kunnen bewijzen of weerleggen, kunnen worden vergemakkelijkt.

Ondanks de bovenstaande veelbelovende proof-of-concept bevindingen, is BUN/Cr een minder dan ideale maat voor renale ureumverwerking en wordt beïnvloed door niet-renale factoren, zoals dieet en eiwitkatabolisme.23 Bovendien hebben op creatinine gebaseerde schattingen van de GFR ook aanzienlijke beperkingen door factoren zoals de afhankelijkheid van serumcreatinine van spiermassa en tubulaire secretie.24 Recentelijk hebben verschillende nieuwe biomarkers voor de nieren, zoals neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL), N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG) en nierbeschadigingsmolecuul 1 (KIM-1), een hoge specificiteit aangetoond bij de detectie van acute nierschade.25 Bovendien biedt de op grote schaal beschikbare filtratiemarker cystatine C momenteel het voordeel van een beperkte invloed van magere lichaamsmassa en tubulaire secretie. Het is redelijk om te veronderstellen dat gezien de sterke signalen die kunnen worden aangetoond met een ruwe metriek zoals BUN/Cr, de bovengenoemde nierbiomarkers een superieur onderscheidend vermogen kunnen bieden.

Limitaties

Er zijn verschillende beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van deze resultaten. Ten eerste is het, gezien de retrospectieve opzet van de studie, onmogelijk om causaliteit aan te tonen en kan residuele beïnvloeding niet worden uitgesloten. Artsen waren niet geblindeerd voor metingen van de nierfunctie en kunnen dus behandelingsbeslissingen hebben gewijzigd in reactie op deze gegevens. Bovendien, gezien het feit dat de behandelende artsen niet beschikten over een bewezen methodologie om reversibele RD op te sporen en optimaal te behandelen in deze populatie, is het zeer waarschijnlijk dat sommige patiënten met reversibele RD refractair waren voor de behandeling die zij kregen (of mogelijk een behandeling kregen die leidde tot geen verbetering of verslechtering van de nierfunctie) en dus geen IRF hebben doorgemaakt. Deze mogelijkheid kan geleid hebben tot een substantiële onderschatting van de grootte van het verband tussen BUN/Cr en reversibele RD. Bovendien kunnen niet-neurohormonale factoren, zoals dieet en eiwitkatabolisme, die de ureum reabsorptie beïnvloeden, een potentiële ongecontroleerde verstoring hebben veroorzaakt. Gezien de trage equilibratietijd en de niet-nier gerelateerde factoren die serum creatinine beïnvloeden, kan de beoordeling van IRF gebaseerd op creatinine gebaseerde eGFR ook een bias hebben geïntroduceerd. De analyse van de nierfunctie na ontslag heeft een grote mate van ontbrekende gegevens, die waarschijnlijk niet willekeurig ontbreken en dus een aanzienlijke bias kunnen hebben inherent aan de resultaten. Als gevolg van bovenstaande beperkingen moeten onze bevindingen worden beschouwd als hypothesegenererend en dienen ze in de eerste plaats als aanzet tot verder onderzoek.

Conclusies

In de setting van gedecompenseerd HF identificeert een verhoogde BUN/Cr patiënten die waarschijnlijk IRF zullen ervaren, wat bewijs levert voor het concept dat omkeerbare RD een te onderscheiden entiteit kan zijn. De verbeterde nierfunctie die wordt waargenomen na standaardbehandeling van gedecompenseerd HF lijkt echter grotendeels van voorbijgaande aard te zijn en wellicht als gevolg daarvan blijft RD in de setting van een verhoogd BUN/Cr sterk geassocieerd met een verslechterde overleving. Verder onderzoek om een methodologie te ontwikkelen voor de optimale detectie en behandeling van deze risicopatiënten is gerechtvaardigd met het doel om duurzame verbeteringen in de nierfunctie en mogelijk klinische uitkomsten te bevorderen.

Footnotes