In 1938 besloot de Douglas Aircraft Co. een viermotorig transportvliegtuig te produceren dat ongeveer twee keer zo groot was als de DC-3. Het ontwikkelde de DC-4E om 42 passagiers overdag en 30 ’s nachts te vervoeren. De DC-4E had volledige slaapaccomodatie, inclusief een privé-bruidskamer.
Het bleek te duur om te onderhouden, zodat luchtvaartmaatschappijen ermee instemden de ontwikkeling op te schorten ten gunste van de minder complexe DC-4, die pas in 1946 commercieel in gebruik werd genomen. De militaire afgeleide was de C-54 “Skymaster” transportvliegtuig, besteld door de U.S. Army Air Forces in 1942.
Douglas bouwde 1.241 van de DC-4s en zijn militaire tegenhangers, met inbegrip van de R5D voor de marine. Tijdens de oorlog, vlogen C-54’s een miljoen mijl per maand over de ruige Noord-Atlantische Oceaan – meer dan 20 rondvluchten per dag. Een speciale VC-54C, bijgenaamd de “Heilige Koe” door de persdienst van het Witte Huis, werd het eerste presidentiële vliegtuig, besteld voor Franklin D. Roosevelt.
Na de Tweede Wereldoorlog hebben commerciële luchtvaartmaatschappijen meer dan 300 civiele DC-4-transporten in gebruik genomen.Deze DC-4’s, samen met C-54’s omgebouwd voor civiel gebruik, vervoerden meer passagiers dan enig ander viermotorig transport. Sommige vlogen nog steeds tot 2014.