In 1900 stelde Paul Ehrlich de zogenaamde “zijketentheorie” van de antilichamenproductie voor. Volgens deze theorie vertonen bepaalde cellen aan hun oppervlak verschillende “zijketens” (d.w.z. membraangebonden antilichamen) die met verschillende antigenen kunnen reageren. Wanneer een antigeen aanwezig is, bindt het zich aan een bijpassende zijketen. De cel stopt dan met de productie van alle andere zijketens en begint met de intensieve synthese en secretie van de antigeen-bindende zijketen als een oplosbaar antilichaam. Hoewel verschillend van klonale selectie, was Ehrlich’s idee een selectietheorie die veel nauwkeuriger was dan de instructietheorieën die de immunologie in de volgende decennia beheersten.
In 1955 kwam de Deense immunoloog Niels Jerne met de hypothese dat er reeds een uitgebreide reeks oplosbare antilichamen in het serum aanwezig is vóór een infectie. Het binnendringen van een antigeen in het lichaam resulteert in de selectie van slechts één type antilichaam dat ermee overeenkomt. Dit zou gebeuren doordat bepaalde cellen de immuuncomplexen fagocytoseren en op de een of andere manier de antilichaamstructuur repliceren om er meer van te produceren.
In 1957 veronderstelde David W. Talmage dat antigenen zich binden aan antilichamen op het oppervlak van antilichaam-producerende cellen en “alleen die cellen voor vermenigvuldiging worden geselecteerd waarvan het gesynthetiseerde product affiniteit heeft met het antigeen”. Het belangrijkste verschil met de theorie van Ehrlich was dat werd aangenomen dat elke cel slechts één soort antilichaam synthetiseert. Na binding aan het antigeen gaat de cel zich vermenigvuldigen, waarbij klonen worden gevormd met identieke antilichamen.
Burnet’s klonale selectietheorieEdit
Later in 1957 publiceerde de Australische immunoloog Frank Macfarlane Burnet een artikel met de titel “A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection” in het nogal obscure Australian Journal of Science. Burnet breidde daarin de ideeën van Talmage uit en noemde de resulterende theorie de “klonale selectietheorie”. Hij formaliseerde de theorie verder in zijn boek The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity uit 1959. Hij verklaarde immunologisch geheugen als het klonen van twee soorten lymfocyten. De ene kloon treedt onmiddellijk op om een infectie te bestrijden, terwijl de andere van langere duur is en gedurende lange tijd in het immuunsysteem aanwezig blijft en immuniteit tegen dat antigeen veroorzaakt. Volgens de hypothese van Burnet zijn er onder de antilichamen moleculen die waarschijnlijk met een verschillende graad van nauwkeurigheid kunnen corresponderen met alle, of vrijwel alle, antigene determinanten die voorkomen in ander biologisch materiaal dan dat wat kenmerkend is voor het lichaam zelf. Elk type patroon is een specifiek produkt van een kloon van lymfocyten en het is de essentie van de hypothese dat elke cel automatisch aan zijn oppervlak representatieve reactieplaatsen beschikbaar heeft die gelijkwaardig zijn aan die van het globuline dat zij produceren. Wanneer een antigeen in het bloed of de weefselvloeistoffen terechtkomt, wordt aangenomen dat het zich zal hechten aan het oppervlak van een lymfocyt met reactieplaatsen die overeenkomen met een van de antigene determinanten. Vervolgens wordt de cel geactiveerd en ondergaat een proliferatie om een verscheidenheid van nakomelingen te produceren. Op deze wijze wordt een preferentiële proliferatie op gang gebracht van al die klonen waarvan de reactieplaatsen overeenkomen met de antigene determinanten op de in het lichaam aanwezige antigenen. De afstammelingen zijn in staat tot actieve bevrijding van oplosbare antilichamen en lymfocyten, dezelfde functies als de ouderlijke vormen.
In 1958 toonden Gustav Nossal en Joshua Lederberg aan dat één B-cel altijd slechts één antilichaam produceert, hetgeen het eerste directe bewijs was ter ondersteuning van de clonale selectietheorie.